研究成果：男性結紮會導致前列腺癌嗎？
輸精管結紮術是男性普遍採取的節育方式，具有效果可靠及成本效益的特點。但與之相關的前列腺癌風險一直備受關注。既往研究由於樣本量、選擇偏倚、回憶偏倚、檢測偏倚等因素的限制，結論均為統一。此次研究針對以上問題進行了調整得出了更可靠的結論。
研究背景
1、目前關於輸精管結紮術與前列腺癌相關性的研究結論不一致
2、這些研究的普遍受到樣本量以及選擇、召回、檢測偏倚的限制
3、鑒於輸精管結紮術的普遍性，即使前列腺癌風險的小幅度增加將構成重大公共衛生問題
研究亮點
本次基於人群的大型研究利用經驗證的醫療保健資料庫發現輸精管結紮術似乎與前列腺癌風險無獨立相關性。這些發現對患者，臨床醫生，指南，決策者和計劃生育支持群體具有重要意義，並支持使用 輸精管結紮術作為男性節育的安全方法
介紹
輸精管結紮術是一種小的門診手術，短期併發症少。它在大多數男性中是有效的，並且是最可靠和具有成本效益的長期節育方法之一。全世界估計有3300萬婦女依靠其伴侶結紮輸精管節育。
一些研究探討了輸精管結紮與前列腺癌的潛在相關性，但結論不一致。支持輸精管結紮術與前列腺事件相關的可能生物機制包括雄激素水平升高，這是前列腺癌風險增加的假說，以及前列腺分泌功能受損，這可能使前列腺長期暴露於致癌因素。雖然有些研究發現輸精管結紮后血清雙氫睾酮和睾酮水平升高，但另外一些研究卻顯示輸精管結紮術后雄激素水平的變化無統計學意義。同樣，關於射精頻率與前列腺癌風險的相關性的研究結論也是相互矛盾。
許多發現輸精管結紮術與前列腺癌間存在相關性的研究受到樣本量以及選擇、回憶、檢測偏倚的可能性的限制。鑒於輸精管結紮術的廣泛性，即使增加前列腺癌風險的很小，也將構成生重大的公共衛生問題。因此，我們對該主題相關的其他研究中可能造成偏倚的不同健康尋求行為進行調整，在一個基於人群的大型隊列中研究輸精管結紮術與前列腺癌的相關性。
方法
背景與數據來源
我們對加拿大安大略省的居民進行了一個基於人群的配對隊列研究。我們從加拿大健康信息研究所的出院摘要資料庫。國家流動醫療報告系統、同日手術資料庫收集患者的入院數據，因為這些系統涵蓋了安大略省入院、急診部門就診、門診手術的詳細臨床信息。
研究參與者
參與者包括1994年4月1日至2012年12月31日期間接受過輸精管結紮術、年齡介於20-65歲的所有男性。排除標準包括：手術前已確診前列腺癌；研究截止日期前行輸精管復通術；以節育為目的行輸精管結紮術的當天進行其他不相關的手術如前列腺切除或精囊切除。手術日期作為起始日期。
結局評估
主要結局指標是前列腺癌事件，定義為在安大略癌症登記處首次記錄的前列腺診斷日期。次要結局指標包括前列腺癌的分級、分期及死亡率。我們將前列腺癌分級分為低（Gleason評分2-6）、中（Gleason評分7）、高（Gleason評分8-10），前列腺癌分期則為局部（T1-2）或晚期（T3+，N+或M+）。
隨訪截止日期定義為患者最後一次使用醫療服務的時間、死亡時間或者研究結束時間，以先發生者為準。在死亡率分析中，隨訪截止日期為2012年12月31日，作為癌症特異性死亡率數據的最後時間。對於其他結局指標，隨訪日期至2014年3月31日。
統計分析
根據是否行輸精管結紮術，我們對每個結局指標進行了標準化差分析。根據組間可能存在統計學差異的協變數調整模型（標準化差>0.10）。由於前列腺癌特異死亡事件數有限，我們決定只優先評估以前列腺癌診斷年齡、農村地區、收入水平五分級以及合併症評分分組的組間差異。
Kaplan-Meier方法估算前列腺癌的累積發生概率。使用人口平均Cox比例風險回歸模型做時間-事件分析，評估輸精管結紮術與前列腺癌發生風險的關係。用logistic回歸模型分析前列腺癌的分級、分期。
敏感性分析
為了進一步評估輸精管結紮和前列腺癌風險間的潛在混雜因素，我們納入收入水平五分級、起始日期前或后與衛生服務的交互進行三項額外分析。最後兩個模型只包括組間有統計學差異的變數（標準化差>0.10）。
結果
在超過18年的研究期間， 395836名男性接受了輸精管結紮術。其中326607（82.5%）與相同數量未行手術的男性配對。未配對者較配對者年輕，合併症評分較高。
前列腺癌事件
總體而言，我們明確了3462例前列腺癌事件：輸精管結紮組及未手術組分別為1843（53.2%）和1619（46.8%）。圖1展示了根據手術狀態分層的前列腺癌事件的累計發生概率。在未調整分析中，輸精管結紮與前列腺癌發生風險呈中等相關且有統計學意義（HR1.13,95%CI1.05-1.20）。組間有統計學差異的變數被納入多因素分析模型的包括收入水平五分級、在起始日期前諮詢專家、泌尿外科醫生及急診室就診；在起始日期及隨訪結束期間諮詢全科醫生。調整這些變數后，我們未發現輸精管結紮和前列腺癌發生間的相關性（Table1，調整后風險比1.02,95%CI0.95-1.09）。
圖 1 | 輸精管結紮術組與非手術組的前列腺癌累計發生概率
排除了最後隨訪時不滿50歲（調整后HR1.06,0.98-1.15）及不足60歲（1.06,0.91-1.23）的男性後進行敏感性分析，結果顯示輸精管結紮與前列腺癌發生間無相關性。
前列腺癌分級以及分期
我們可獲得1364名（39.4%）確診前列腺癌的男性的腫瘤分級數據：540（39.6%）名患者為低級別，704名患者（51.6%）中等級別，120名患者（8.8%）高級別（見補充材料表S1）。以低級別前列腺癌患者作對照，任何分析結果均未顯示輸精管結紮術增加中高級別前列腺癌的風險（表2）。
我們可獲得1790名（51.7%）確診前列腺癌的男性的腫瘤分期數據：確診時為局部或晚期分別為1408（78.7%）、382（21.3%）（見補充材料表S2）。輸精管結紮與確診時分期晚期無相關性（表2）。
前列腺癌特異性死亡率
共計50名患者死於前列腺癌（見補充材料表S3）。輸精管結紮術與前列腺特異性死亡不相關（表3）。
非霍奇金淋巴瘤事件
示蹤分析示1100名患者出現非霍奇金淋巴瘤：手術與非手術組分別為533（48.4%）、567（51.6%）。輸精管結紮術與非霍奇金淋巴瘤發生的相關性無統計學意義（表2）。
敏感性分析
當敏感性分析中納入起始日期前患者與保健服務交互的數據后，輸精管結紮術與前列腺癌風險的相關性不顯著。
討論
在這個跨度20年的基於人群的研究中，我們未發現輸精管結紮術與前列腺癌發生風險、分級、分期或死亡率的相關性有統計學意義。我們的研究結果對於患者、臨床醫生、指南、決策者、計劃生育支持群體有重要的意義。
先前關於輸精管結紮與前列腺癌相關性的研究結果互相矛盾。但是，2014年發表的一項大型前瞻性隊列研究發現輸精管結紮手術史使前列腺癌風險總體增加了10%以及高級別腫瘤以及致死性疾病風險增加了約20%。
與女性輸卵管結紮相比，輸精管結紮術更具成本效益，平均醫療費用約是前者的1/3。58再者，輸卵管結紮術的重大併發症風險是輸精管結紮術的20倍，包括出血、感染、異位妊娠以及損傷鄰近器官。58雖然輸卵管結紮術的相關死亡罕見，但是其死亡風險是輸精管結紮術的約12倍。58這些差異在發展中國家尤為重要，與滅菌條件的相關性可能更大。
本研究的優勢及局限性
本研究有幾個優點。第一，本研究納入了所有種族、社會經濟地位以及合併症情況的男性，因此可最小化選擇性偏倚。再者，安大略省實施公共管理醫療，所有患者普遍普遍能獲得衛生醫療服務以及癌症相關篩查。第二，我們依靠有效的、全面的資料庫，40-42而大多數關於這一主題的研究依賴於訪問和問卷調查。第三，通過在整個研究期間控制與醫療保健服務的各種交互，我們能最小化檢測偏倚。實際上，我們的敏感性分析表明，起始日期前一年內的與衛生服務的交互可能是導致未經調整分析中輸精管結紮術與前列腺癌正相關結果的原因。這表明，與早期研究結果相同，輸精管結紮術的男性在術前更可能會行前列腺癌篩查。26因此，該基線篩查可能導致對手術患者的進行風險調整監測，即增加前列腺癌的檢測。最後，我們預先指定的示蹤分析評估了非霍奇金淋巴瘤事件，這是一種與泌尿道或雄激素水平不相干的癌症，陰性結果進一步支持我們的結論。
本研究的一些局限性值得強調。首先，雖然公共管理數據有研究大型人群的優勢，但這些資料庫不是為臨床研究設計的，並且一定程度的結局指標錯分類是可能的。然而本研究中使用的資料庫已經就對癌症相關結局進行獨立驗證。40,41第二，我們無法解釋組間前列腺特異性抗原檢測結果的可能差異性；然而我們的結果提示使用替代癌症篩查測試可能是原因，如結直腸癌篩查試驗及前列腺癌事件的強相關性所示。第三，關於前列腺癌分級、分期的數據不完整。第四，前列腺癌的某些風險因素如家族史、種族、飲食因素、5-α還原酶抑製劑的使用、射精頻率無法通過公共管理數據獲得。但是，我們沒理由預測這些因素在組間有差異性地分佈。最後，延長隨訪時間將允許確定更多的前列腺癌病例。此缺點均存在於手術組與非手術組，我們試圖通過對隨訪至少到50歲和60歲的男性進行敏感性分析來減輕此局限，同時發現與我們主要分析類似的相關性。儘管存在局限性，本研究是目前關於輸精管結紮術與前列腺癌相關性的最大的研究，結果示輸精管結紮術與前列腺癌相關風險、分級、分期或死亡率無統計學意義的相關性。
結論
本研究結果示輸精管結紮術與前列腺癌無獨立相關性，支持輸精管結紮術作為男性節育的一種安全方式。
點評：此研究樣本量大，而且對可能的混雜的因素進行了調整，結論較可靠，為輸精管結紮術作為男性一種安全的節育方式提供了新佐證。但PSA作為前列腺癌篩查的重要指標，後續研究應嘗試分析手術與非手術男性之間PSA的變化差異，使證據更充分。
