作者：金波 劉雲鵬

單位：中國醫科大學附屬第一醫院

劉雲鵬教授，中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科主任，二級教授、主任醫師、博士生導師，國務院政府特殊津貼專家。遼寧省教育廳和科技廳重點實驗室主任。遼寧省醫學會腫瘤學會主委；遼寧省預防醫學會腫瘤預防與控制專委會主委；遼寧省抗癌協會大腸癌專委會主委；國家衛計委合理用藥抗腫瘤藥物專家組委員；中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事、胃癌專委會常委、腫瘤藥物臨床研究專委會常委；中國醫師協會腫瘤醫師分會常委、結直腸腫瘤內科治療專委會主委、外科醫師分會MDT專委會常委；中國醫藥教育協會腹部腫瘤專委會副主委；國家葯監局（CFDA）評審委員等。美國臨床腫瘤學會(ASCO)會員；美國癌症研究學會(AACR)會員；歐洲腫瘤內科學會(ESMO)會員；國際肺癌研究協會(IASLC)會員；國際胃癌協作組(IGCA)會員等

小細胞肺癌（SCLC）約佔肺癌的15%~20%。SCLC在美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南和ESMO指南都採用TNM分期，即按照腫瘤大小侵犯範圍、淋巴結轉移程度及遠隔轉移進行分期。而臨床最常用的分期系統為美國退伍軍人醫院肺癌研究小組制定的SCLC分期系統：如果腫瘤局限於一側胸腔且能被納入一個放射治療野即為局限期（LD），如果腫瘤超出局限期範圍即為廣泛期（ED），前者約佔1/3，後者佔2/3。歐美國家近30年來煙草消耗減少，SCLC的發病呈現下降趨勢；隨著生活水平提高，人類預計壽命越來越長，老年肺癌患者的比例逐漸增高。在SCLC中，大約50%患者在診斷時超過65歲，30%患者超過70歲，10%患者超過80歲。目前研究顯示老年SCLC的總生存（OS）LD和ED分別為8~16個月和5~14個月，總緩解率（ORR）55%~80%。

在腫瘤治療領域，關於「老年」的定義目前仍無統一標準。一般認為，當年齡在70歲左右時，人體的主要臟器開始出現比較明顯的與年齡相關的生理改變，這些改變會影響治療決策，因此，多數臨床試驗以70歲或65歲作為老年界限值。老年SCLC患者與其他腫瘤一樣，雖然在腫瘤群體中佔有很大比例，但以老年患者為目標人群的臨床試驗卻很少，大多數參考數據是從臨床試驗的亞組分析獲得的，或者根據一些回顧性的研究結果。這些結果通常都存在明顯缺陷，即這些結果與整體不完全一致。亞組分析或回顧研究的數據都是能夠完成規定治療的患者，常常顯示老年患者也能像年輕患者一樣從治療中獲益。但在臨床實踐中，因為老年患者群體很複雜，多數人合併了不同程度的慢性疾病（心腦血管疾病、糖尿病等），肝腎功能代償降低，常常治療結果與研究報告明顯不一致。有研究顯示，65~74歲老年人平均患有6種慢性疾病，大約是普通人群的2倍。由於這部分患者的特殊性和複雜性，老年SCLC患者的最佳治療模式至今未能確定。臨床上治療SCLC患者時，通常採用非老年患者的方案和劑量摸索著進行化療，然後根據毒性和耐受性調整方案。本研究對老年小細胞肺癌治療的現狀進行綜述。

LD⁃SCLC的治療策略

LALLY等基於美國SEER資料庫對1983年至1998年間LD⁃SCLC的生存數據進行回顧性分析，研究按照時間（1983⁃1987，1988⁃1992，1993⁃1998）5年1個間隔分為3個時間段，按照年齡分為<60歲，60~<70歲，≥70歲3個年齡段，發現≥70歲的患者比例隨著時間逐步升高。1987年後在治療中加入放療，LD⁃SCLC的死亡風險逐漸下降，但是經過分層分析發現，年齡<70歲的患者採用放療的比例逐年增多，而≥70歲的老年患者採用放療的比例沒有明顯變化。但是無論哪個時期和年齡段，如果在治療中應用了放療都能夠降低死亡風險。

LUDBROOK等報道了1項174例LD⁃SCLC患者的研究，患者分為<65歲，65~<75歲，≥75歲3組。3組患者化放療的比例分別為86%、66%和40%（P<0.000 1），隨著年齡的增加，劑量強度、化療周期和總劑量都明顯減少（P<0.05），ORR隨年齡增大而降低，分別為91%、79%和74%（P=0.014），OS分別為17個月、12個月、7個月，2年生存率分別為37%、22%和19%（P=0.003）。該研究顯示療效與年齡、採用的治療方式明顯相關。

SCHILD等報道了1組接受化放療的LD⁃SCLC患者的療效，共有263例入組，其中<70歲209例（79%），≥70歲54例（21%）。年輕患者2年和5年的無疾病進展率達到32%和21%，老年患者分別為30%和17%（P=0.19）。年輕患者2年和5年的遠處複發率分別是32%和35%，老年患者分別為39%和44%（P=0.14）。2個年齡組的局部控制率沒有差異（P=0.10）。年輕患者2年和5年生存率分別48%和22%，而老年患者分別為33%和17%（P=0.14）。2組間只有4度肺炎的發生有統計學差異，分別是0%和6%（P=0.008）。該研究顯示，針對老年患者採用和非老年患者相同的方案帶來的生存獲益相同，並且也驗證了對老年患者放療不良反應的擔心是正確的。

JANSSEN⁃HEIJNEN等在回顧性分析中對1997年至2004年荷蘭癌症註冊的6個治療中心的945例>75歲的SCLC患者進行了調查，通過分析患者未接受治療的原因可以看到，在LD⁃SCLC，醫生根據患者高齡、合併多種疾病及不良體能評分，決定不適合接受治療的比例佔30%，另一方面，由於患者和家屬的意願拒絕治療的佔29%。在ES⁃SCLC，因不良體能評分放棄化療的佔22%，患者及家屬拒絕治療意願佔21%，中位生存時間縮短21%，甚至有9例患者在治療尚未開始就死亡。雖然經過選擇，接受治療的患者已經是相對體能狀態好的患者，仍有60%~75%患者由於毒性不能完成整個治療。但是接受化放療治療的患者，能獲得類似年輕患者的緩解率及生存時間。該研究表明，明確診斷以後，就有接近一半的患者不能或不願意接受化療，並且經過醫生仔細選擇的老年患者，也有大部分不得不在治療中減少劑量和治療周期。提示對老年患者治療前一定要嚴格評估體能，才能使可能獲益的患者得到預期效果。

另外還有一些研究結果與此相似，見表1。有的顯示老年患者與年輕患者相似，有的顯示老年患者生存時間更低。這些研究都沒有具體分析老年患者接受化放療比例減少的原因，但中重度吸煙的患者佔大多數，合併肺部基礎疾病可能導致治療的耐受性較差。

CORSO等報道了1項規模最大的局限期老年小細胞肺癌的化療與化放療對比研究。研究回顧性調查美國NCDB資料庫，從2003年至2011年的局限期小細胞肺癌共有8 637例，其中3 775例（43.7%）接受化療，4 862例（56.3%）接受了化放療。研究發現，對於聯合化放療組的OS為15.6個月，單獨化療組為9.3個月（P<0.001），3年OS分別為22.0%和6.3%。對於超過80歲的患者進一步分析，化放療和化療組的中位OS分別為13.6個月和8.1個月，3年OS分別為16.4%和5.2%。研究對同步和序貫化放療進行分析，對於診斷後生存時間超過4個月的4 362例患者分析，分別有3 472例（75.4%）進行同步化放療和1 136例（24.7%）進行序貫化放療。OS分別為17個月和15.4個月，3年OS分別為24.2%和20.3%。研究發現，與單純化療相比，接受放療治療的老年患者可以改善生存。

ED⁃SCLC的治療策略

在ED⁃SCLC的治療中，聯合化療是治療的基礎，放療並不能改善生存時間，僅在姑息止痛或出現上腔靜脈綜合征等威脅生命的癥狀時應用。

FISHER等對加拿大的Alberta地區2004年至2008年間的171例ED⁃SCLC患者進行分析，研究老年患者的化療耐受性。其中117例接受化療，由醫生判斷不能接受化療的最重要原因是體能評分和合併其他疾病，而患者拒絕的原因主要是擔心毒性。對於75~<80歲和≥80歲的患者進行分析，發現完成設計治療周期的患者與未完成治療周期的患者，OS分別是7個月和近4個月（P<0.0001），而那些完成治療但是劑量減少的患者相對於完成治療並未減量的患者的死亡風險並沒有區別，風險比（HR）1.02（0.57~1.82，P=0.94）。法國學者LARIVE等在2002年發表1項EC方案治療老年ED⁃SCLC的研究，採用依託泊苷（VP16）100 mg/m2連續5 d加卡鉑曲線下面積（AUC）5，每28 d 1個周期。34例患者，中位年齡73.9歲。ORR為59%，OS為37周，在59%的治療周期發生了3~4度白細胞減少，15%的治療周期發生髮熱性粒細胞缺乏。該研究接近標準非老年方案，療效尚可，但是較多不良反應發生，顯示老年患者的耐受性較差。

HANNA等在2006年發表了北美和澳大利亞的IP方案對比EP方案治療ED⁃SCLC的研究結果。331例患者按照2∶1的比例隨機接受IP方案或EP方案治療。2組的ORR和OS均無顯著性差異。LARA等在2009年發表了SWOG0124研究結果。該研究完全重複日本的JCOG9511研究設計，共有671例患者進入該研究，2組間在ORR和OS上沒有顯著性差異。這兩個試驗納入的患者最大年齡都達到83歲，但是對於>70歲的老年患者的人數以及療效並沒有進行詳細分析，顯示了一些新葯在老年患者治療中可能獲益。

HATFIELD等通過對美國SEER資料庫中1995年到2009年的超過69歲的831例接受EP方案和2 846例接受EC方案的廣泛期SCLC患者進行2∶1區間配對分析，一共納入778例EP和1 502例EC方案患者。發現2組之間生存接近，EP和EC方案分別是35.7周和35.9周，6個月生存分別35%和34%，只是EC方案的患者治療后住院比例更低，分別80%和86%（P<0.001）。

在SCLC一線治療失敗后，大多數患者體能較差，僅能接受最佳支持治療，目前並無證據支持二線化療能帶來生存獲益。

在ED⁃SCLC的治療方案中，學者們嘗試使用索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗這些分子靶向藥物，有的是單獨使用，有的是與化療同時使用，有的是在化療后維持使用，但是針對老年患者，都未得到足夠證據證實有效性。

總之，隨著預期壽命延長，老齡化社會逐漸形成，老年腫瘤患者越來越多。但是，臨床試驗對患者的選擇均有較強的針對性，缺乏針對老年患者的大型前瞻性研究。老年SCLC是特殊的患者人群，一方面，這部分患者的生理機能及器官代償功能的減弱改變了葯代動力學，可能引起更嚴重的不良反應；另一方面，存在一些年齡相關的疾病（心腦血管疾病、代謝類疾病以及肝肺慢性疾病）導致對藥物的耐受性降低。無奈之下又轉回對老年患者的回顧性分析，這種分析雖然存在不足，但仍然可以了解不能納入臨床試驗患者的原因。對於荷蘭和加拿大的2個分析，在整體人群中只有一半左右患者接受化療，而且未接患者都是由於體能狀態、合併疾病、疾病進展和對治療毒性的恐懼拒絕化療。包括前瞻性研究在內，都發現對於充分選擇後接受並且能夠完成化放療的患者可能得到生存獲益，提示對老年患者進行評估時，除身高、體質量、體質量指數、食慾、排尿排便習慣、以及體質量近期的改變這些項目之外，還包括對老年綜合評估的完善，如個人史（吸煙史、飲酒史以及是否平時經常鍛煉身體）、家庭狀況（收入來源及多少，平時生病照顧來源），自理能力（包括平時是否可以處理家務、外出、購物及對交通工具依賴等）、日常體能（包括是否可以連續行走、散步及連續蹲起3次和是否可以提起5 kg物體等）、精神和情緒［是否難以集中精力做事（讀報紙、看電視等）、記憶是否減退、情緒是否緊張、脾氣是否急躁、壓抑或情緒低落等］、存在的疾病（包括關節炎或風濕、青光眼、哮喘、肺氣腫、結核病、高血壓、心臟病、末梢神經循環障礙、糖尿病、消化系統潰瘍及其他胃腸炎症或膽囊疾病以及肝腎疾病）、目前用藥（關節炎葯、止痛藥、高血壓葯、利尿劑、強心劑，以及抗凝劑等都要充分了解並考慮藥物之間不良反應等）。綜合上述各種因素，對於老年SCLC患者需要綜合性全面評估后才能制定最佳方案，進行個體化的綜合治療。

節選自：中國醫科大學學報第46卷第8期