與君共舞丨腸道菌群可以影響腫瘤的治療效果

現代科學界認為，人體健康與表面屏障的完整及表面上的共生菌群息息相關。在正常情況下，表面屏障與共生菌群維持著良好的關係，兩者共同防禦，使人體免受病原感染。

而在疾病發生時，菌群的失衡將打亂菌群之間的穩定組成，進而破壞共生菌群與人體表面屏障的穩定性，最終造成共同屏障失效。病原生物體通過被破壞的共同屏障進入人體引發感染，炎症反應將成為鄰近區域(胃腸等器官及關聯繫統)癌症的起始及發展病因之一。

腸道菌群影響非臨近區域癌症發生

除此之外，非鄰近區域的癌症也受到腸道菌群的影響。在小鼠大腸癌的研究中，大腸若受到幽門螺旋桿菌感染，除了增加大腸的癌變率外，對於乳腺癌、前列腺癌的發生率及化學或病毒性肝癌的誘發亦有所增加。

而在人體研究中，研究報告指出具有牙周病疾病史及口腔細菌抗體的患者，其患胰腺癌的風險將增加。追蹤研究發現，患者口腔中若存在牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)及伴放線放線桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)則患上胰腺癌的風險增高；反之若存在梭菌屬(Fusobacterium)類細菌其胰腺癌風險降低。

菌群是如何影響非鄰近區域器官的腫瘤生成呢?目前的推論機制是，透過調節生理系統中發炎反應的程度、氧化應激(oxidative stress)及發炎引起的遺傳毒性(genotoxicity)對淋巴細胞及表皮細胞的影響，最終決定患癌的風險。

腸道菌群對人體區域性及整體性的影響

腸道中豐富的菌群影響著外圍黏膜組織的功能、免疫力及穩定性。在區域層級部分，菌群本身及菌群代謝物對黏膜組織的生理、病理調節機制已被了解。而在系統層級上，腸道菌群也影響許多生理系統的功能、病理機制及對遠程器官治療的反應。

腸道菌群影響腫瘤療法的效果及毒副作用

在腫瘤病變部分，腸道菌群及個別菌種除了在胃腸道中作用外，對一般不與腸道菌群關聯的器官也透過人體生理系統來影響。除了影響腫瘤的發展外，腸道菌群對於腫瘤療法的效果及治療毒副作用在個別區域及整體系統上也扮演著重要的角色。

腸道菌群與各癌症療法的交互作用關係

在正常生理條件下，腸道在完整黏膜層及緊密表皮細胞的保護下，腸腔中的共生菌群是無法輕易穿透小腸黏膜進行位移的。各種癌症治療方法如鉑類藥物治療、全身性放療、環磷醯胺（CTX）免疫療法和抗細胞毒性T淋巴細胞關聯抗原4(CTLA4) 免疫療法都會造成黏膜層損傷。而破壞黏膜屏障完整性將使細菌可以穿透腸壁表皮細胞下的固有層，並且這些轉移的細菌將激活人體免疫系統，進而引發區域及系統性炎症反應。

腸道共生菌透過骨髓初級反應蛋白88 (MYD88) 的關聯受體，引導骨髓細胞產生活性氧(reactive oxygen species, ROS)。這些活性氧與鉑-DNA耦合物在抗癌藥物順鉑(cisplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin)存在的環境下對癌細胞DNA造成損傷進而殺死癌細胞。

此外，患者接受T細胞療法前所實施的全身性放療將造成黏膜層損傷以及共生菌的轉移(穿透)。這些共生菌將透過Toll樣受體4(TLR4)傳遞訊息，激活樹突細胞以維持轉移T細胞的增生及細胞毒素的功能。

在免疫療法方面，環磷醯胺（CTX）免疫療法以激活抗腫瘤病理T幫手細胞17(pTH17)、TH1及細胞毒性T細胞(CTLs)來誘導免疫性癌細胞死亡。環磷醯胺也誘導黏膜損傷及腸道共生菌的轉移，進而將表達腫瘤抗原的樹突細胞激活，最終強化抗腫瘤免疫反應。

而在CpG-寡聚脫氧核苷酸(CpG-ODN)-抗介白素10受體(IL-10R)療法中，腸道菌群透過Toll樣受體4的信息傳遞鏈與受到CpG-ODN激活Toll樣受體9的腫瘤滲透骨髓細胞配對，產生抗腫瘤因子(TNF)及其他發炎反應細胞活素。這兩類物質誘導腫瘤的出血性壞死及抗腫瘤免疫反應。

抗CTLA4免疫療法會同時對腫瘤細胞及共生菌造成影響。共生菌中特定菌屬(如多形擬桿菌及脆弱擬桿菌)將受免疫系統直接影響或因抗腫瘤反應間接影響被抑制，進而造成黏膜層損傷及腸道細菌的轉移。

抗細胞計劃死亡蛋白配體1 (PDL1)免疫療法中，抗腫瘤免疫力產生的效率將因腸道菌群中雙歧桿菌屬(短小雙歧桿菌、長雙歧桿菌及青春雙歧桿菌)的存在而被強化。

綜上所述，在治療癌症的過程中，由於各類腫瘤療法在殺滅癌細胞的同時會破壞腸壁細胞，使腸粘膜層受損，腸壁通透性增加，提高了腸漏的發生風險，使細菌進入人體內部進而發生系列反應。如果在抗癌療法的同時搭配益生菌使用，可以保護腸粘膜受損程度，預防因腸漏導致的炎症發生，對腫瘤治療起到輔助作用。

文獻來源：

Nat Rev Cancer. 2017 May;17(5):271-285. doi: 10.1038/nrc.2017.13.