「新」、「舊」一代細胞免疫療法的解讀

編譯：haixin 來源：腫瘤資訊

細胞免疫治療是指通過對自體免疫細胞進行體外激活和擴增，然後將其重新輸回腫瘤患者體內，並輔以合適的生長因子，促使其發揮殺傷殺死腫瘤細胞的功能。目前，細胞免疫治療已經成為腫瘤免疫治療的主要方式之一。細胞免疫治療ACT主要包括LAK、CIK、DC-CIK、TCR、CAR等。

「舊」一代細胞免疫療法

LAK、CIK、DC-CIK療法

基本原理：是從病人外周血中提取細胞，然後在體外用「人白細胞介素-2」（IL-2）來誘導產生有殺死細胞作用的「殺傷性免疫細胞」，最後把這些「殺傷性免疫細胞」輸回病人體內。

CIK療法和LAK療法相比，在體外激活細胞的時候除了用「人白細胞介素-2」，還加上了一些別的因子，比如ifn-γ及某些單克隆抗體(anti-cd3mcab)。

DC-CIK療法和CIK相比，輸入樹突狀細胞(dendritic cell,DC) ，它的作用是告訴免疫細胞去殺什麼細胞，殺死癌症細胞的定向能力應該更強。

但目前為止，LAK、CIK、DC-CIK療法的療效還不確定。兩個主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫抑制。前段時間的「魏則西事件」的療法就是DC-CIK療法。

參考文獻：[1] Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymohokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med. 1985; 313(23):1485-92.

「新」一代細胞免疫療法

1、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，嵌合抗原受體T細胞）療法

淋巴細胞要殺傷癌細胞的前提，是要從正常細胞中區別出癌細胞。要想高效率地找到癌細胞，前提是癌細胞上有一些區別於正常細胞的標記，而淋巴細胞上有能識別這些特殊標記的裝置。

CAR-T技術利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體（CAR）。CAR-T細胞不再是一個普通的T細胞，它是一個帶著GPS導航，隨時準備找到癌細胞，並發動自殺性襲擊。

2012年，賓夕法尼亞大學的Carl June教授，開始了一項CAR-T技術應用於兒童急性淋巴細胞白血病的研究，治療的第一個病人是一個7歲名字叫Emily Whitehead的女孩。這個小姑娘經歷九死一生，奇迹般獲得了新生。目前，CAR-T技術在多種血液腫瘤，如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤中，表現出了不俗的療效。2017年8月31日，美國FDA正式批准諾華的CAR-T細胞產品Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市，商品名是Kymriah，用於治療兒童或年輕患者的複發或難治性的急性B細胞型淋巴性白血病（ALL）。

參考文獻：[1]Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17 [2]Garfall AL, Maus MV, Hwang WT, et al.Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1040-72、TCR-T（T cell receptor-T cells，T細胞受體T細胞）療法

與和CAR-T不同的是，TCR-T轉入的基因，是自然界天然產生的；而CAR-T，轉入的基因是人工設計的，有可能出現可怕的副作用，如細胞因子釋放綜合征。TCR-T相比於CAR-T，優勢是安全性更高，劣勢是TCR-T需要像骨髓移植一樣，要配型。然後，還要檢測患者腫瘤組織中特定蛋白質的表達。只有相應的特定蛋白質高表達，才能使用。

Steven Rosenberg教授曾利用TCR-T技術，治療了18名滑膜肉瘤和20名惡性黑色素瘤患者，60%的患者療效不錯。Steven Rosenberg教授2017年8月15日在JCO在線發表一項研究：利用TCR-T技術選擇的靶點是MAGE-A3，治療17名符合條件的晚期實體瘤患者。成功治療了4大類腫瘤：宮頸癌、食管癌、尿路上皮癌以及骨肉瘤，入組17名患者：1例完全緩解，3例部分緩解。表現出較好的療效。

參考文獻：[1] Paul F. Robbins, Sadik H. Kassim, et al. A pilot trial using lymphocytes genetically engineered with an NY-ESO-1-reactive T cell receptor: Long term follow up and correlates with response. Clin Cancer Res. 2015 March 1; 21(5): 1019–1027.[2] Treatment of Patients With Metastatic Cancer Using a Major Histocompatibility Complex Class II–Restricted T-Cell Receptor Targeting the Cancer Germline Antigen MAGE-A3. JCO. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.5463

3、Neoantigen：「私人訂製」的腫瘤免疫治療

CTL、CAR-T、TCR-T技術，都面臨同樣一個問題：要想讓淋巴細胞帶著「照妖鏡」找到癌細胞，首先要保證癌細胞上有相匹配的「妖怪」才行。因此，最近兩三年內，一種量體裁衣、私人訂製的豪華版腫瘤免疫細胞治療新技術——neoantigen技術。Neoantigen就是病人癌細胞特有的，正常細胞沒有的，能激起人體免疫系統的新生抗原。

尋找neoantigen，首先取病人的腫瘤組織，做基因測序，分析哪些蛋白質是癌細胞特有的；其次，利用計算機模擬、蛋白質質譜分析、體外試驗驗證等多種方式，尋找能激活免疫系統的那幾個特殊的癌細胞來源的「妖怪」；然後，可以針對這幾個千辛萬苦鑒定出來的「妖怪」，開發設計匹配的CTL、CAR-T、TCR-T等，在體外完成相應的培養、改良和擴增后，回輸給患者。

這種「私人訂製」的腫瘤免疫細胞治療新技術，目前已有不少成功案例。2014年，Steven Rosenberg教授報道了第一例利用neoantigen技術，治療晚期膽管癌的成功案例，患者腫瘤完全緩解。2017年7月13日，Nature雜誌發布了一項項基於neoantigen的個性化腫瘤疫苗治療惡性黑色素瘤的成功案例。Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授，利用neoantigen所對應的RNA做疫苗治療了13例病人。8位局部晚期接受了手術治療的病友，其無複發的生存時間明顯延長，疫苗的注射相當於大幅度推遲乃至預防了腫瘤的複發。另外5位患者為晚期惡性黑色素瘤患者，其中的2位在單獨接受疫苗注射后，出現了腫瘤明顯縮小，達到了客觀有效；另外一位病友接受了疫苗聯合PD-1抗體治療，腫瘤完全緩解。

參考文獻：[1]Ton N. Schumacher and Robert D. Schreiber. Neoantigens in cancer immunotherapy.science. Science. 2015.348.6230: 69-74[2]Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer.[J]. Nature, 2017, 547(7662):222-226.

責任編輯：腫瘤資訊-熊熊兔