要點｜射血分數保留心衰治療進展

導讀

射血分數保留心衰(heartfailure with preserved left ventricular ejectionfraction,HFPEF)概況指具有心衰的癥狀和體征,左室射血分數大致正常而心臟舒張功能障礙的綜合症,即心室主動鬆弛能力受損及心腔僵硬度增加(順應性下降),導致舒張期的充盈受損進而使心搏量下降,心室舒張末壓升高,而收縮功能正常(通常指左室射血分數≥45%～50 %)發生的力衰竭(HFPEF)。

HFPEF診斷需滿足以下4個條件：

①心衰的癥狀和/或體征:僅表現呼吸困難也可作為HFNEF的臨床證據；

②正常或輕度異常的左室收縮功能:LVEF>50%；

③BNP≥35pg/mL 和/或NT-proBNP≥125pg/mL；

④左室舒張功能不全的證據:包括有創評價左室舒張功能不全指征,如左室舒張末壓或平均肺毛細血管楔壓等。

心肌主動鬆弛和室壁的被動舒張,是心室主動調節的兩個生理學機制。而血管緊張素II、內皮素I、一氧化氮、腎素等則參與HFPEF急性期舒張功能調節,並強調與其病理生理的相關性。無創超聲心動圖研究參數中,左室充盈指數E/E』是檢測HFNEF舒張功能不全的最佳指標。床旁組織多普勒超聲和腦鈉肽,亦在急診射血分數保留伴有永久房顫而無瓣膜病的老年心衰患者可提供有益的輔助診斷信息。雖然動脈與心室的僵硬度會因年齡老化而顯著增加,射血分數亦可維持在正常範圍內,卻對心臟血流動力學穩定及儲備能力有著決定性影響。值得注意的是HFPEF患者逐年增多,而目前對其認識和關注不足,相關研究較少,診療方案還不成熟完善,患者預后差、死亡率高。相關研究顯示:射血分數保留且無心衰病史、病情穩定的患者,如有中、重度左室舒張功能不全,將有10%的患者因心衰再住院或死於心臟疾病。

HFPEF藥物治療

初次診斷HFPEF的患者有較高入院死亡率,而缺血心臟病、擴張型心肌病及異位心律病史均為入院死亡率的獨立預測因子；2014年ACC/AHA心衰指南HFPEF患者藥物治療指征分級:

I類指征:

①依據高血壓指南控制HFPEF患者的收縮壓與舒張壓(證據等級:A級)。

②伴有心房纖顫的HFPEF患者應控制心室率(證據等級:C級)。

③應用利尿劑改善HFPEF患者的肺充血和外周水腫(證據等級:C級)。

IIa類指征:有冠狀動脈疾病並且有證據說明心肌缺血嚴重影響心臟功能的HFPEF患者,考慮冠狀動脈血運重建治療(證據等級:C級)

IIb 類指征:

①房顫患者恢復竇性心律有助於改善HFPEF患者癥狀(證據等級:C級)。

②應用ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等可以減輕HFPEF患者心衰癥狀(證據等級:C級)。

③不推薦地高辛用於HFPEF以改善心衰癥狀(證據等級:C級)。此類患者的治療,應該在維持竇性心律或轉復為竇性心律的基礎上,給與控制高血壓、改善心肌缺血、調節脂質代謝紊亂、糾正貧血、控制心室率及降低鹽負荷等治療。而竇性心律且射血分數保留的心衰患者,不推薦應用地高辛。

目前藥物治療主要集中在鈣通道阻滯劑和ARB類。

1.鈣離子拮抗劑

心肌舒張時鈣被肌漿網被動攝取,是ATP和受體蛋白磷酸化的過程,故心肌鬆弛是耗能的過程;若心肌缺血、缺氧,細胞能量障礙時,鈣平衡、鈣濃度、鈣轉運異常時,舒張期胞質鈣濃度增加,可引起主動鬆弛和被動僵硬度的異常;因此,正常心肌老化或由諸如高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病及肥胖等所致的細胞內鈣交換異常,以及心肌細胞代謝異常及肥厚、纖維化、硬化、順應性下降、心臟空間結構及心腔結構發生改變均可使心肌舒張功能下降;研究發現,HFNEF患者腦鈉肽顯著升高,長效鈣離子拮抗劑氨氯地平有改善舒張功能及降低腦鈉肽的作用。此外,長效鈣離子拮抗劑可長期平穩控制血壓,持續降低心臟后負荷,與ACEI或ARB聯用,可有效延緩高血壓引起的左心室肥厚重構。

2.β 受體阻滯劑

β受體阻滯劑可用於控制心率。HFPEF患者對心動過速耐受差,後者可加重舒張功能障礙。與竇性心律HFNEF患者相比,同時伴有房顫者有著更為嚴重的舒張功能障礙和臨床結果。射血分數正常並伴有慢性二尖瓣反流的心衰患者,β受體阻滯劑的應用有著獨立的、顯著改善預後作用。故應用β受體阻滯劑控制合併房顫HFNEF的患者心室率及合理治療高血壓和心肌缺血也同樣重要。應用β受體阻滯劑目的是降低心率,延長舒張時間,改善心肌血供及左室重構,應用原則是長期、緩慢、謹慎、逐漸增加至治療劑量。

3.ACEI及ARB類藥物

伴高血壓的HFNEF患者,ACEI及ARB能夠改善其血液動力學效應。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)長期激活時,活化的血管緊張素II可致心肌細胞肥大凋亡和心肌增生纖維化,進而增加細胞外基質膠原纖維含量和心肌僵硬度,心肌舒張功能下降。應用ACEI及ARB不僅能對抗RAS收縮血管及鈉水瀦留的不利影響,而且能降低交感神經活性;兼有拮抗循環和心肌局部組織中的血管緊張素Ⅱ作用,可顯著逆轉心肌肥厚,改善舒張功能,而預防心肌細胞凋亡和抗組織增生,在改善和延緩心室重塑中起關鍵的作用。在舒張性心衰患者群體中,ACEI及ARB類藥物的應用可顯著降低長期死亡率。

4.醛固酮拮抗劑

鹽皮質激素受體有加速心室、血管重構及功能失調的作用,而心室重構是向心衰過渡的重要病理改變。年齡老化及高血壓性心臟病可增加腎上腺對鹽皮質激素的敏感性,鹽皮質激素受體通過增加左室舒張期及收縮期的室壁僵硬度來加速向心衰的進展。而醛固酮拮抗劑可阻斷這一效應,此類藥物的經典代表為螺內酯,與ACEI類藥物聯合應用可防止醛固酮逃逸現象,且兩類葯均可預防和逆轉心肌重構。此類藥物還包括對醛固酮受體選擇性更高的依普利酮,在鹽敏感性高血壓患者中,可增強NO介導的血管內皮細胞功能改善作用,並能阻止血管內皮素表達上調。

5.他汀類

傳統他汀類降脂葯旨在糾正血脂代謝紊亂,隨著基礎研究的進步,與其相關的心血管保護作用機製得到進一步闡明;HFPEF患者早期應用阿托伐他汀可抑制轉化生長因子β1及其受體的表達,進而降低心肌纖維化改善其預后從而降低心血管風險。2008年歐洲心臟年會心衰指南將他汀類藥物列為Ⅱb類推薦,認為他汀類可用於所有心衰伴有冠心病的患者,並可降低此類患者的住院風險。普伐他汀治療的有益效應獨立於膽固醇的穩定斑塊機制或多效的對斑塊作用,其中包括改善或修復內皮功能或降低血管炎症,其心血管保護效應與其膠原蛋白I、β生長轉化因子、基質金屬蛋白酶-2和-3、心房鈉尿肽、白介素-6、α-腫瘤壞死因子、ROCK1基因表達下調及血管內皮NO合酶基因上調等密切相關。

6.利尿劑

HFNEF患者心室舒張期內徑及每搏量均增加,同時伴有多重併發症,包括貧血、腎功能不全及肥胖,而這些均能增加前負荷。研究表明:心外因素介導的容量超負荷,有可能是老年HFNEF患者產生的病理機制。急性期袢利尿劑應用可緩解癥狀,降低心臟前負荷的作用;而後期間斷應用噻嗪類利尿劑可控制HFNEF患者水鈉瀦留,持續降低心肌前負荷,保持機體乾重狀態。而控制收縮期壓力和避免體液負荷過重非常重要；ALLHAT試驗結果顯示,與氨氯地平及多沙唑嗪相比,氯噻酮可以顯著降低HFPEF新發住院患者的發生;同時,與賴諾普利相比氯噻酮可以降低HFPEF的新發事件;與氨氯地平、賴諾普利及多沙唑嗪相比,氯噻酮可以降低HFPEF者的風險,與三者的風險比分別為:0.69(95%可信區間,0.53～0.91;P=0.009),0.74(95%CI,0.56～0.97;P=0.032),和0.53(95%CI,0.38～0.73;P＜0.001）。而螺內酯等弱效保鉀利尿劑,除了較弱的降低前負荷的作用,兼有拮抗醛固酮、抑制神經體液激活所致的心室重構作用。射血分數正常老年患者,利尿劑治療有顯著改善癥狀的作用,而厄貝沙坦及雷米普利均無進一步改善作用,然而利尿劑與厄貝沙坦及雷米普利聯用可改善左室縱軸收縮舒張功能,並且可以降低氨基末端前鈉尿肽濃度。

HFPEF治療展望

HFNEF的藥物治療主要基於減慢心率、控制血壓以及維持竇性心律,而左室壁張力與心率變異抑制有獨立相關性,因此可作為評估HFPEF患者預后及治療目標的重要指標。住院期間HFPEF患者更多見於女性、單純收縮性高血壓史、較少見的冠狀動脈疾病及低入院死亡率,但更容易出現腎功能惡化者;HFNEF患者在運動時,有著廣泛的收縮與舒張功能異常,故HFNEF並非孤立的心室舒張期功能失調,而往往在早期已有部分代償性收縮功能異常。HFNEF患者室壁僵硬度增加可導致左室舒張末壓升高,並對心臟功能有調控作用,故改善舒張功能不全伴室壁僵硬度增加應為其治療靶向之一。此外,目前認為Rho/Rho激酶信號通路不僅可以導致磷酸化的肌球蛋白輕鏈的蓄積,同時還是重要的鈣增敏通路,其在心血管纖維化/肥厚及氧化應激等分子病理機制中起著重要作用,且心肌僵硬度與Rho激酶活性有顯著的相關性。相關蛋白印跡分析:未乾預舒張性心衰組心肌RHO激酶活性顯著升高,而Rho激酶抑製劑--法舒地爾對其有抑制作用,且呈劑量依賴性,顯著改善與舒張性心衰相關的心肌改變。主要通過降低Rho激酶及Rho激酶mRNA的表達,同時並不增加細胞內鈣濃度,故可作為HFNEF患者重要的治療靶向。不論LVEF高低，利尿劑改善癥狀是相似的，β受體阻滯劑和MRA治療這些患者還缺乏改善癥狀的證據。在用ARB和ACEI治療的患者，改善癥狀的證據不一致，只有坎地沙坦對NYHA分級有改善。目前已明確藥物治療可以改善癥狀，但能否改善預后仍缺乏足夠的證據。