再回味受體陽性的內分泌治療耐葯的相關機制研究

編譯：小白來源：腫瘤資訊

各位腫瘤資訊的網友，大家好！我是中國醫學科學院腫瘤醫院袁芃醫生，正在第40屆聖安東尼奧乳腺癌會議上為大家做現場報道。首先為各位腫瘤資訊的網友們帶來的是12月7日下午的關於受體陽性的內分泌治療耐葯的相關機制研究，其中三項基礎研究的口頭報告值得回味，詳見下文：

第一項研究：[GS2-01] 晚期乳腺癌中雌激素結合型LncRNA的發現及其特徵

長鏈非編碼RNA(LncRNA)在乳腺癌發生、發展中發揮作用的機制初現端倪，其高表達與ER陽性、低組織學分級和預后好的分子分型相關，該研究首次發現了ESR1結合型lncRNAs可能導致了乳腺癌晚期複發。

第二項研究：[GS2-02]NF1直接調控ER-α的轉錄活性

NF1基因是一種抑癌基因，現已報道的 NFl 基因突變類型呈多樣化、鹼基置換、剪切位點突變、小片段的插入和缺失、大片段的缺失、插入及重複、複雜的重排、拷貝數目變異等均有報道，是人類基因中突變率最高的基因之一。

既往的SABCS會議上曾報道過，在600多名輔助他莫昔芬單葯治療的患者中可發現NF1基因中FS/NS突變，這是複發的獨立風險因素（HR2.6,P=0.03）。本次聖安東尼奧乳腺癌大會上，該研究團隊進一步公布了其研究進展，結果顯示NF1是Ras和ER兩個致癌信號通路的負調控因子，同時抑制這兩個通路能更有效治療NF1缺失ER+乳腺癌，這類患者佔ER+晚期乳腺癌患者10%，可通過ctDNA檢測並指導治療方案。

第三項研究：[GS2-03]內分泌耐葯的晚期ER+乳腺癌存在高頻的轉錄重構突變

這是我本人最感興趣的研究 ,該研究對50對病人匹配的原發和晚期ER+乳腺癌腫瘤標本進行雜交捕獲RNA測序。通過1380個癌症相關基因檢測配對的複發灶和原發灶間差異表達的基因。評估所有病灶分散的縱向轉錄重構突變（LTREs）判斷是否複發，分析某些亞組中是否存在高頻LTREs。利用靶向藥物RET進行離體和體外實驗探討LTREs是否提示獲得性耐葯。

研究結果顯示大部分轉移灶的轉錄情況與匹配的原發灶一致。轉移灶中可見基因水平上高頻的LTRE擴增和缺失。高頻LRTE擴增包括NCAM1（42%）、FGFR4（40%）、IBSP（36%）和SPP1（30%），而LRTE缺失包括RELN（42%）和ESR1（26%）。與局部區域轉移灶(1/17,6%)相比，NCAM1 LTREs最常見於遠處轉移灶(20/33,61%)中（P<0.001）。

在腦轉移灶（BrM）中最主要的LTRE擴增是RET，56%的ER+BrM表達RET。後續在切除的BrM離體培養體（n=3）及異種移植體（n=1）試驗表明RET抑製劑cabozantinib具有顯著的抗腫瘤活性。

這一結果對於臨床實踐有很強的提導價值，晚期乳腺癌中存在重要的、高頻的、轉移位點特異的LRTEs，對我們理解內分泌治療耐葯和腫瘤轉移起到重要作用。

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