羥基——甲基丁酸鹽（HMB）的臨床作用及機制

β-羥基-β-甲基丁酸(β-hydroxy-β-methylbutyr–ate，HMB)是 一種五碳有機酸 ，是必需氨基酸亮氨酸在體內通過其代謝產物α-酮異己酸(α-ketoiso- caproic acid，α-KIC)產生的一種衍生物。亮氨酸無法在人體內自行合成，必須由外界攝取，80%的亮氨酸被用於蛋白合成，剩餘的代謝后產生少量的。一個體重70千克的成年人一天只能產生0.2-0.4gHMB。

近20年前，NissenS等初次發表文章稱補充亮氨酸的代謝物HMB的同時進行阻抗訓練可以改善蛋白質平衡，並增加瘦體重和力量，且呈劑量依賴性。

此後，HMB被多次證實有強大的強健效果， 未進行訓練的對象在補充HMB短短3周后就增加了瘦體重和力量。

HMB最初主要被使用在動物飼養上，後來被廣泛用於健身運動，而最近，HMB及其與其他營養物質的聯合應用已經被使用於臨床治療肌肉消耗，包括慢性阻塞性肺部疾病(chronicob- structive pulmonary disease， COPD)、腫瘤、艾滋病等慢性疾病及嚴重創傷等急性原因造成的肌肉消耗。

儘管如此，HMB在疾病治療上的使用依然缺乏足夠的關注度。因此，本文就HMB在疾病狀態下的作用效果作一個回顧性的調查總結，以期啟發HMB未來在醫療領域的更廣闊的應用。

HMB的來源及代謝途徑

HMB可以通過亮氨酸的代謝，由動物和人類自然產生。而機體的亮氨酸供給依賴於外源(飲食)或內源性(蛋白分解)來源兩種途徑。首先，亮氨酸在肌肉的細胞質和線粒體中轉氨基為KIC(圖1 )。但是，大部分KIC的氧化反應發生在肝臟中。在肝線粒體中，KIC經由支鏈酮酸脫氫酶(branched chain ketoacid dehydrogenase， BCKAD )不可逆地被氧化為異戊醯基輔酶A (isoamyl acyl Coenzyme A)。在線粒體內進步分解代謝產生其它代謝物，形成β-羥基-β-甲基戊二醯輔酶A ( β-hydroxyl-β-methylglutaric acid acyl coenzyme A， HMG-CoA)，最終得到的乙醯乙酸醋(acetoacetate)和乙醯輔酶A ( acetyl-coenzyme A， Acetyl Co-A)。

僅有5%的亮氨酸和KIC通過另一種胞質代謝途徑產生了HMB。而此種代謝途徑早在1981年就被Sanboum提出了。在這個替代的代謝機制中，KIC在肝臟的胞質中或其他組織中通過KIC加雙氧酶(ketoisocaproicaciddioxygenase)被氧化成HMB，與代謝途徑中的其他酶不同，這種酶需氧。無論外源性或是內源性的HMB有10%-40%隨著尿液排出體外，剩下的HMB再進一步代謝，最終生成膽固醇，參與修復細胞膜。

HMB的安全性與作用機制

作為一種膳食補充物，HMB的安全性受到了廣泛關注，有大量的實驗證明其安全無虞。早期的動物實驗中，給體重20千克的豬使用的HMB劑量是100克/天，這幾乎是人類使用量的100倍。人類HMB的常見使用量為2-3克/天。在FitschenPJ等人的實驗中，實驗對象在長達一年的服用過程中並未產生不良反應，但是仍需要對長期使用的安全性進行研究。

HMB在人體內的作用機制十分複雜，如圖2所示。細胞實驗顯示HMB可以減少蛋白質的降解，而關於HMB增加蛋白質合成的作用機制卻並不明朗。此外，HMB可以減少COPD患者的炎症反應，但是這一機制究竟是如何發生的，亦不明確。

總的來說，HMB可能通過減少炎症反應來增加蛋白的合成，增加胰島素生長因子(insulin-like growthfactor-1，IGF-1 )並通過激活雷帕黴素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)增加蛋白質轉化。此外，HMB也可能通過負調節泛素-蛋白酶體通路以及減弱半胱天冬酶的活性來減少蛋白質分解。另外，HMB可能增加衛星細胞活性，增強肌肉再生能力。

HMB在臨床上的應用

通過在Elsevier Science Direct (http://www.sci-encedirect.com/)和Wiley Online Library(htp://on-linelibrary.wiley.com/)等在線資料庫的搜索，在排除了HMB-45、動物實驗及細胞實驗等文獻后，剩下的就是人類使用HMB的文獻。這些文獻中作用的對象主要分為兩大類:健康人群(如改善體育運動表現或者減少運動導致的肌肉損傷)及疾病人群(預防肌肉消耗及增加肌肉量)，ZanchiNE等人聲稱補充HMB在這兩種情況下都可以發揮積極作用，這可能是通過減少蛋白降解和增加蛋白合成的機制達成的。

其中，疾病人群又分為以下幾種情況：①老年人肌肉萎縮；②疾病導致肌肉損耗的患者；③外科減肥手術患者。

本文將著重分析HMB在上述各種疾病人群中使用的效果，見表1。

1、HMB應用於老年患者

相對於年輕的實驗對象而言，針對老年人的研究並不是很多。

• 老年人單獨補充HMB

2001年，在補充HMB並進行體育鍛煉的實驗中，HMB組的老年人的非脂體重增加，體脂率下降幅度也超過了安慰劑組。HsiehLC等人於2010年發表文章稱對卧床不起的老年患者管飼補充HMB2周到4周可以減少肌肉分解。HMB組的腰圍和小腿圍明顯增加，而尿尿素氮和血清尿素氮則明顯下降。2013年，DeutzNE等人的實驗中，卧床10天的健康老人中，對照組的老人總瘦體重和腿部瘦體重都明顯下降，而補充了HMB的老人們瘦體重和卧床前相比沒有明顯變化。說明HMB可以預防健康老人在卧床過程中的肌肉量丟失，見表2。

• 老年人聯合補充HMB及其他營養物質

補充HMB/精氨酸/賴氨酸組合的老人在起立行走測試、臂圍、腿力、握力等多方面表現好轉。2009年，BaierS等人稱連續補充HMB/精氨酸/賴氨酸組合一年以後，老年人的體重和非脂體重都有了明顯的增加。在2011年類似的實驗中，實驗組老人的非脂體重和力量都有所增加。

2、HMB應用於疾病導致肌肉損耗的患者

很多情況都會導致肌肉消耗，包括腫瘤惡液質、艾滋病、敗血症、重度創傷以及大劑量應用糖皮質激素等。在正常情況下，蛋白質的合成和分解是保持一定平衡的。但是，當蛋白質的分解相對增加時，這種平衡就被打破了，最終導致肌肉消耗。

• HMB應用於創傷導致的肌肉損耗

嚴重創傷時，會大量消耗肌肉，而HMB具有加速蛋白合成或預防蛋白水解的作用，與谷氨醯胺、精氨酸合併使用可以改善患者的氮平衡，並降低了全身炎症反應評分，對創傷的恢復起到了積極的作用。

• HMB應用於慢性疾病導致的肌肉損耗

前文提到，腫瘤、艾滋病、COPD等慢性疾病會增加機體對蛋白質的分解消耗，從而導致肌肉消耗。而肌肉大量消耗就會導致很多不良後果，如肌無力、疲勞，而當消耗累及呼吸肌時，可能會發生肺部併發症。HMB/谷氨醯胺/精氨酸的聯合補充可以改善COPD患者自主呼吸能力，通過僅僅1周的補充，實驗組有55.6%(10名)的患者的呼吸功能好轉。而在腫瘤終末期患者的身上，HMB/谷氨醯胺/精氨酸的聯合補劑也有顯著的效果，4周就使實驗組患者的體重增加了(0.95±0.66)kg，並持續24周增加患者的瘦體重。同樣的效果也出現在了艾滋病患者的研究中。2014年，日本的學者ImaiT等人對進行放化療的頭頸部腫瘤患者進行觀察，發現補充HMB/精氨酸/谷氨醯胺的患者發生2級以上放射性皮炎的幾率及皮炎持續時間明顯低於對照組。但由於此次試驗為非盲試驗(open-label)，試驗的有效性有一定局限性。且試驗的方法和結果分析都比較複雜，對比不夠明確，故仍需進一步的研究來加以證實。

3、HMB應用於外科減肥手術患者

2011年的兩項研究均認為HMB的補充對腹腔鏡下胃旁路手術 (laparoscopic gastric bypass，LGB)的患者無效，詳情請見表3。在術后，進行了為期8周的HMB補充后，LGB患者的體重、BMI、瘦體重等均大幅下降了，但是實驗組和對照組之間沒有統計學差異。

總結

由上述多篇論文的結果總結得出，在大多數病理情況下，如嚴重創傷、COPD、腫瘤惡液質、艾滋病等，HMB的補充都可以預防肌肉消耗現象，這可能是通過其增加蛋白質合成，減少蛋白質分解的機制產生作用。而且，聯合使用某些特定營養素，如精氨酸、賴氨酸、谷氨醯胺等可以進一步提高其效果。

但是，也有少量HMB無效的研究發表，如LGB術後患者、類風濕關節炎患者，這可能是由於各種複雜的生理病理機制所導致的。通過比較HMB多年來在健身及動物實驗方面的應用取得的顯著效果猜測，只補充HMB而不進行相應的體育鍛煉是難以取得令人滿意的效果的。這個猜測與HasselgrenPO所表達的情況一'致，耐力性訓練加上熱量限制是HMB減少肌肉消耗的另一重要因素。

HMB的常見補充形式有兩種，一種是HMB鈣，另一種是HMB遊離酸(HMB-FA)。常見的劑型有粉劑、膠囊等。但目前研究HMB-Ca與HMB-FA之間差異、劑型不同導致的吸收利用率的差異、劑量差異、與支鏈氨基酸作用比較、對不同病種應用的文獻還是極其有限的，而且很多都來自同一個實驗室(Nissen博士旗下)，今後的研究可以向這些方面做一定的嘗試。

此外，近期對肌肉減少症Uarcopenia)以及肌肉減少性肥胖Uarcopenicobesity)的研究逐漸開始受到關注，HMB的預防肌肉消耗作用是否也可以對肌肉減少症起到治療效果也很令人期待。

最後，雖然距離HMB被發現已經20多年了，但其作用機制仍處於假說階段。因此，對於HMB分子水平的作用機制的研究也是非常必要的。