李震：腎素-血管緊張素系統與頸動脈術后再狹窄的基礎研究進展

頸動脈狹窄是血管外科常見的疾病，約10%的缺血性腦卒中由頸動脈狹窄引起。目前治療頸動脈狹窄的主要方式是頸動脈內膜剝脫術、頸動脈血管成形術，輔以藥物治療。但是這兩種方式都存在再狹窄的問題，影響遠期治療效果。腎素-血管緊張素系統與再狹窄的過程密切相關，尤其是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）被認為是參與內膜增生發生發展的重要因素。本文簡要總結了腎素-血管緊張素系統的生理作用、再狹窄的病理過程、血管緊張素Ⅱ在內膜增生髮病機制中的作用及相關的實驗研究。

1.腎素-血管緊張素系統

　　經典途徑：腎素將肝臟來源的血管緊張素原轉化為AngI，AngI通過血管緊張素轉換酶（ACE）酶切產生AngⅡ。AngⅡ受體存在兩種亞型：AngⅡ1型受體（AT1R）和AngⅡ2型受體（AT2R）。AngⅡ主要通過AT1R發揮其生理作用。在血管平滑肌細胞（VSMCs）中，AngⅡ刺激AT1R引起血管收縮，細胞外基質形成，細胞增殖，炎症反應和氧化應激等。AT2R在某些病理狀態及阻斷AT1R時表達上調，發揮與AT1R相反的作用，引起血管舒張並抑制VSMCs生長。

過去幾十年，發現了一些新的RAS成員（包括腎素/腎素原受體，ACE2和AngⅡ衍生肽等），擴大了RAS家族。ACE2可分別催化AngI和AngⅡ產生Ang-(1-9)和Ang-(1-7)。現在認為ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸是ACE-AngⅡ-AT1R軸反向調節系統。AngⅡ衍生肽還包括AngⅢ、AngⅣ、Ang-(3-7)、Ang-(1-9)、Ang-(1-12)等。

2.頸動脈術后再狹窄的發生機制

　　術后再狹窄主要包括兩個過程：內膜增生和血管重塑。球囊或血管成形術導致內皮損傷及功能障礙，導致血小板在損傷部位激活並累積，活化的血小板釋放多種活性介質，包括轉化生長因子-β(TGF-β)，血小板衍生因子(PDGF)，趨化因子，白介素(IL)-1β，IL-6等，促進炎細胞浸潤;炎細胞吞噬細胞碎屑與脂質沉積的同時釋放更多生長因子、炎性介質、蛋白酶等，引起中膜平滑肌細胞（SMCs）遷移、增殖及基質膜降解，成纖維細胞轉化，細胞外基質（ECM，包括膠原蛋白，彈性蛋白，糖蛋白和蛋白聚糖）形成，啟動血管重塑過程。這些共同導致新生內膜增生並構成再狹窄的主要成分。

3.干預血管緊張素Ⅱ及其衍生肽對再狹窄的影響

　　通常認為AngⅡ主要通過AT1R參與支架后再狹窄的過程。血管損傷誘導中膜及內膜釋放ACE和血管緊張素原，內膜AT1R高表達。AngⅡ促進炎症反應及內皮功能障礙，促進VSMCs的增殖和遷移，導致新生內膜形成。因此，干預AngⅡ及其相應受體的功能，可望抑制新生內膜形成，減輕再狹窄。

3.1 血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）與內膜增生

ACEI阻斷血管緊張素I轉化為血管緊張素II，同時引起緩激肽水平升高。在體外，ACEI可能延長細胞周期的G2-M期抑制VSMCs的增殖；在體內，ACEI通過減少中膜SMC向內膜的遷移(西拉普利、卡托普利等)，誘導VSMCs凋亡（卡托普利，依那普利等）減少大鼠頸動脈球囊損傷引起的頸動脈內膜增生並顯著減少損傷區內膜增生的表面積。增高的緩激肽也可以通過B(1)和B(2)受體參與卡托普利抑制內膜增生的過程。然而，ACEI在不同物種對內膜增生的抑制作用有差異。ACEI可顯著抑制多種動物（大鼠、倉鼠、兔、犬等）球囊損傷或靜脈移植引起的動脈內膜增生；對豬的冠脈球囊損傷引起的新生內膜形成，ACEI作用尚有爭議；但對靈長類動物（狒狒）和人的動脈內膜增生沒有顯著作用。

3.2AT1R的干預與內膜增生

3.2.1 血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)

ARBs特異性地與AT1R結合，不會增加緩激肽的水平。ARBs抑制AngⅡ誘導的大鼠血管平滑肌細胞增殖和遷移，並抑制大鼠頸動脈球囊損傷引起的內膜增生，這可能與抑制AT1R激活ras、p42MAPK和p44MAPK以及PKC,抑制p38MAPK、P-ERK及ACE2-血管緊張素（1-7）-Mas軸的激活相關。也有報告認為ARB(氯沙坦)抑制球囊損傷引起的內膜增生可能部分與促進VSMCs凋亡相關。ARBs對倉鼠、兔、犬動脈球囊損傷引起的內膜增生也有類似作用。另外，ARBs對豬冠狀動脈損傷所致內膜增生的作用同樣存在爭議。不同於ACEI，ARBs（奧美沙坦或纈沙坦）可以通過抑制氧化應激、炎症改變並減少血管祖細胞的募集抑制獼猴髂動脈支架后內膜增生。因此，合理選擇應用ARBs可能有治療再狹窄的潛力。

3.2.2 血管緊張素Ⅱ1型受體相關蛋白（Angiotensin Ⅱ Type 1Receptor–Associated Protein,ATRAP）

ATRAP特異性結合AT1R的胞內羧基末端結構域，其過表達顯著促進VSMCs表面AT1R的脫敏及內化，減弱AngⅡ誘導的ERK、Akt、STAT3、p38MAPK、c-fos啟動子合成與活性，抑制VSMCs的增生與遷移，從而顯著抑制大鼠頸動脈球囊損傷引起的內膜增生。ATRAP轉基因小鼠相比野生型小鼠，聚乙烯袖帶放置所致的氧化應激、股動脈內膜增生受到抑制。ATRAP尚缺乏大型動物的相關研究，但在再狹窄的治療中仍有一定的價值。

3.2.3 ARAP1(AngⅡ type 1 receptor associatedprotein)

尚無ARAP1與內膜增生的發生髮展關係的研究。

3.3 AT2R的干預與內膜增生

AT2R可下調AT1R在血管損傷中的作用，激活PPARγ並改善血管內膜增生。在小鼠股動脈損傷模型中，AT2KO小鼠相比AT1aKO及野生型小鼠，新內膜形成及VSMC的DNA合成均明顯增加，而VSMC凋亡數量明顯減少；AT2R腺病毒轉染的大鼠頸動脈球囊損傷后新生內膜面積和內膜/中膜比顯著降低,ERK1/2和鹼性轉錄因子結合蛋白2（BTEB2）顯著下調，說明在血管損傷后的新內膜形成過程中AT2R通過拮抗AT1a作用抑制VSMC增生、促進凋亡，AT2R在抑制內膜增生和再狹窄的過程中可發揮有益作用。

3.4 ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸的干預與內膜增生

ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸是ACE-AngⅡ-AT1R軸反向調節系統,抑制AngⅡ的功能。ACE2過表達體外可以抑制AngⅡ誘導VSMCs增殖和氧化應激，進而抑制動脈內膜增生，可能與抑制JAK2，STAT3和ERK1/ 2的磷酸化及細胞因子信號轉導抑制物-3(SOCS3)的表達相關； ACE2缺陷（ACE2KO）小鼠相比野生型血管內膜增生更加明顯。Ang-（1-7）也可能通過抑制蛋白激酶C（PKC）-zeta、ERK1 /2的蛋白表達、抑制TGF-β1/Smads途徑的激活抑制VSMC增殖，抑制大鼠頸動脈球囊損傷后的內膜增生。同樣地，Mas對動脈內膜也有抑制作用。研究認為ACE2-Ang(1-7)-Mas軸的激活至少部分阻斷AT1R並改善血管重塑的過程。

3.5 血管緊張素Ⅱ衍生肽與內膜增生

在VSMC中，AngIV通過AT4R激活NF-κB途徑並上調炎症相關基因，可能參與血管炎症重塑過程。而AngⅢ、Ang-(3-7)、 Ang-(1-9)及Ang-(1-12)與新生內膜的形成無明顯相關性。

4.展望

　　現有研究顯示ACEⅠ在多種物種及動物模型（大鼠、兔、犬等的球囊損傷模型、袖套損傷模型、靜脈移植模型等）抑制新生內膜形成。但是在豬、狒狒等大型動物，ACEI抑制內膜增生的作用有爭議，甚至是完全無效。大型的臨床試驗也表明，ACEI對PTCA患者再狹窄的抑制無效。原因可能有1.現有動物模型不能完全模擬臨床再狹窄的發生髮展2.劑量依賴效應3.ACEⅠ對物種的敏感性4.非ACE依賴AngI-AngⅡ轉化酶活性，血管中存在胃促胰酶，可以將AngI中轉化AngⅡ，影響ACEI的效果。ARB、ATRAP及AT2R、ACE2-Ang-(1-7)軸對內膜增生也有一定作用，有一定的研究及治療前景。多種治療方式之間存在一定的協同作用，所以聯合多種方式干預內膜增生可能治療再狹窄的有益嘗試，但確切的作用需要更多的實驗數據支持。