腸道菌群能檢測免疫治療效果？

編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊

2018年第一期的《Science》雜誌上，「腸道菌群與癌症」榮登封面，三篇重磅研究同期發表。腸道菌群是預測免疫治療療效的潛在標誌物，提高調節腸道菌群，有望改善免疫治療療效。

既往的研究提示，免疫治療有效的患者，腸道菌群中富集有某種特定的微生物。在本期《Science》雜誌上，同時發布了3項研究報道了相似的結果。在同期發布的述評中，來自佛羅里達大學的Christian Jobin博士評論道：「這些研究結果顯示，可以根據患者的腸道菌群將其分為免疫治療有響應和沒有響應的人群，這就提示我們在進行免疫治療時，應該要評估患者的腸道菌群。這些研究結果給臨床治療的啟示是——調節患者的腸道菌群，有望將免疫治療沒有響應的人群轉變為有響應的人群。」

研究一：免疫治療有響應的轉移性黑色素瘤患者腸道菌群中富含8種細菌種群

這是來自芝加哥大學Thomas F. Gajewski教授團隊的一項研究。研究招募了42例接受抗PD-1單抗或抗CTLA-4單抗治療的轉移性黑色素瘤患者，其中16例患者對免疫治療有響應，26例沒有響應，免疫治療的ORR為38%，這與既往報道的抗PD-1單抗治療轉移性黑色素瘤的療效一致。

在患者接受免疫治療前，收集他們的糞便樣品，採用16S核糖體RNA測序、宏基因組測序、以及定量PCR的技術，對腸道菌類進行分析。結果顯示，對免疫治療有響應的患者體內，富含屎腸球菌（Enterococcus faecium），產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens），青春雙岐桿菌（Bifidobacterium adolescentis），肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia），小韋榮球菌（Veillonella parvula）， Parabacteroides merdae, 乳酸桿菌（Lactobacillus species）和長雙歧桿菌（B longum）8個菌種，而對免疫治療無響應的患者，腸道內則富集Ruminococcus obeum和Roseburia intestinalis。進一步的定量每個患者體內「好」菌群和「壞」菌群的比例，結果顯示，「好」菌群/「壞」菌群>1.5與更好的免疫治療療效相關。研究者進一步在小鼠中進行研究，分別將免疫治療有響應和沒有響應患者的糞便移植到無菌的黑色素瘤小鼠模型。結果顯示，這些腸道菌群可以影響腫瘤的生長，移植了免疫治療無響應患者糞便的小鼠腫瘤生長更快。進一步給予抗PD-1或PD-L1單抗治療，接受了免疫治療有響應患者糞便的小鼠，免疫治療的療效更好。

本研究的主要作者Gajewski博士在採訪中談到，免疫治療的療效非常令人興奮，然而遺憾的是，大多數的患者對免疫治療無響應。雖然免疫治療的療效與不同腫瘤自身的信號通路、遺傳基因有關，但從緩解的角度，腸道菌群是影響個體免疫治療的一個重要因素。作為免疫治療療效的預測因子，腸道菌群的研究非常有吸引力。期待我們的研究結果被其他研究進一步的證實。目前，這一研究團隊正在前瞻性的收集接受免疫治療患者的糞便樣本。研究者同時計劃開展一項研究，讓患者同時接受雙岐桿菌和抗PD-1單抗治療，探索調節腸道菌群是否可以增加免疫治療療效。

研究二 腸道菌群的組成和多樣性影響黑色素瘤患者對免疫治療的療效

這一研究的主要負責人是MD安德森癌症中心J. A. Wargo教授。研究分析112例接受抗PD-1單抗治療的轉移性黑色素瘤患者，採用16S核糖體RNA測序分析患者口腔與腸道的菌群。89例可以評價療效患者中，有響應的患者54例，無響應的患者35例子。結果顯示，口腔菌群與抗PD-1單抗的療效無顯著相關，而腸道菌群則有關。對免疫治療有響應的患者，腸道菌群富含Faecalibacterium菌種，而無響應的患者富含Bacteroides thetaiotaomicron和Escherichia coli 菌種。此外，腸道菌群的多樣性也影響患者對免疫治療的療效。這一分析中納入30例有響應的患者和13例沒有響應的患者，腸道菌群多樣性高的患者相比於多樣子中等和低的患者，接受免疫治療的PFS顯著更長，分別為232天和188天。

研究三 抗生素會影響免疫治療的臨床獲益

這一研究來自兩名法國教授，Guido Kroemer教授和Laurence Zitvogel教授團隊。研究發現，在抗腫瘤治療期間服用抗生素會降低免疫治療的療效。研究納入了正在接受免疫治療的140例非小細胞肺癌，67例腎細胞癌和42例尿路上皮癌患者。記錄患者在開始免疫治療前2個月內和治療后1個月內是否接受抗生素治療（患者因合併口腔、尿道或肺部感染等接受抗生素治療）。結果顯示，相比於總體人群，接受抗生素治療的患者，PFS和OS顯著更短；各個瘤種患者單獨分析，結果相似。總體人群中，未接受和接受抗生素治療的患者，mOS分別為20.6個月和11.5個月（P<0.001）；在肺癌中，未接受和接受抗生素治療的患者，mOS分別為15.3個月和8.3個月（P=0.001）。

研究啟示

在同期發表的述評中，Jobin博士發問，腸道菌群和癌症免疫治療的關係是否可以最終轉化為「新的治療策略」？在其他的疾病治療領域，我們以及觀察到糞便移植的療效，如艱難梭菌反覆感染的患者，接受正常人的糞便移植，取得了90%的臨床緩解率。因此，調節患者的腸道菌群是否可以改善免疫治療的療效。然而，目前還沒有哪一類細菌被公認為可以增加免疫治療的療效。上述3項研究發現的均為不同種類的細菌，這可能與3項研究納入的瘤種和人群不同有關。後續，應該關注腸道菌群激活腫瘤免疫微環境的機制研究。

參考文獻

https://www.medscape.com/viewarticle/891152#vp_3

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