一文梳理│成熟B細胞淋巴瘤的複雜性與細胞形態學

來源：醫脈通血液科

淋巴瘤無論從臨床表現還是從形態學上觀察都是一類高度異質性的疾病。在WHO分類中，淋巴瘤沒有獨立的類別，而是與淋巴細胞白血病一起歸類於淋巴組織腫瘤（淋系腫瘤）中（見表1）。

這一分類是基於淋巴細胞發育、遷移和功能表達等方面的認識。淋巴瘤與白血病系同一疾病的不同表現，或以血液（骨髓）還是以淋巴組織侵犯哪個為主而言，但其增加了對於淋巴瘤類型與細胞形態學間關係的理解和把握的難度。本文以成熟B細胞腫瘤為例，對成熟B細胞淋巴瘤類型的複雜性與細胞形態學間的關係進行梳理。

表1 成熟B細胞腫瘤分類（WHO，2016）

化繁為簡的4個方法

對類型眾多的成熟B細胞腫瘤， 有4個簡要方法可以從過去的觀念切入到現在的理念。

1、按傳統方法簡分三大塊

（1）白血病：白血病包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、B幼淋巴細胞白血病、多毛細胞白血病、Burkitt淋巴瘤/白血病[FAB分類為急性淋巴細胞性白血病（ALL） L3型]和相關類型單克隆B細胞增多症及原發性巨球蛋白血症（Waldenstrom巨球蛋白血症）。

（2）淋巴瘤：淋巴瘤包括小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、濾泡淋巴瘤（FL）、脾邊緣帶淋巴瘤（SMZL）、黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤和各種類型的大B細胞淋巴瘤（LBCL）。

（3）漿細胞腫瘤：漿細胞腫瘤包括漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤及意義未明的單克隆球蛋白血症等。

2、按細胞大小簡分兩類（小B細胞和大B細胞腫瘤）

（1）小B細胞腫瘤：其由小和小中型細胞構成，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、B幼淋巴細胞白血病、多毛細胞白血病、單克隆B細胞增多症、Waldenstrm 巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、SLL、MCL、FL、SMZL、MALT。其中，SLL、SMZL 、MCL、FL、MALT 淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤屬於小B細胞（型）淋巴瘤。

（2）大B細胞腫瘤：其由大和大中型細胞構成，包括彌散性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性漿膜腔滲出性淋巴瘤、免疫母細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤/白血病、高度惡性B細胞淋巴瘤等，最常見的是DLBCL。這些腫瘤除了Burkitt白血病（FAB分類的ALL-L3）都是LBCL。

3、按細胞成熟性簡分為兩型（成熟細胞型和原幼細胞型腫瘤）

冠名「成熟B細胞腫瘤」，實際上是既有細胞完全成熟的類型，又有不成熟的類型。

（1）細胞成熟類型：包括CLL、多毛細胞白血病、SLL、淋巴漿細胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症、SMZL、FL、MCL和MALT淋巴瘤等。侵犯血液和（或）骨髓的腫瘤性成熟B細胞，均為形態學上成熟的淋巴細胞，由淋巴細胞（部分幼淋巴細胞）組成，其主要的形態特點為細胞小、染色質緻密、細胞質少。

（2）細胞不成熟類型：即各種類型的LBCL。侵犯血液和（或）骨髓或體液的腫瘤性成熟B 細胞，在形態學上均是不成熟的原幼淋巴細胞，主要特點為細胞大，染色質疏鬆、可見核仁，細胞質豐富、嗜鹼性、無顆粒。

4、按生髮中心簡分為三大塊

生髮中心是來源於骨髓的成熟B細胞（初始B細胞）進入外周淋巴組織進行母細胞性轉化的組織。

（1）生髮中心前成熟B細胞腫瘤：其包括MCL、CLL/SLL，形態學上均屬於成熟細胞的類型。

（2）生髮中心成熟B細胞腫瘤： 包括FL、DLBCL、Burkitt淋巴瘤及其他LBCL和霍奇金淋巴瘤。除FL外，其他都是形態學上不成熟的類型。

（3）生髮中心后成熟B細胞腫瘤：其包括SMZL、MALT淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、CLL/SLL、漿細胞骨髓瘤以及一部分的DLBCL。對於CLL的細胞起源，近年來傾向於認為其來源於生髮中心的后B細胞，也有認為存在初始B細胞來源者。

決定B細胞大小和成熟的因素

B細胞的大小和成熟是由淋巴細胞骨髓發育、遷移適宜組織定位（接受抗原刺激）和免疫表型的特性決定的。骨髓和外周淋巴組織是B細胞發育成熟中最重要的2個組織。骨髓是B細胞最初發育的場所，由造血幹細胞、淋系祖細胞至形態學可以辨認的原始淋巴細胞分化為成熟的初始B細胞。骨髓中B細胞發生的對應腫瘤主要是CLL。骨髓輸送的初始B細胞，隨血液遷入適宜的外周淋巴組織，經抗原刺激進行功能性發育， 細胞成熟轉化為中心母細胞的原幼淋巴細胞，表現為細胞增大、染色質疏鬆、可見核仁、細胞質豐富嗜鹼性無顆粒。中心母細胞又經分化、演變為形態上成熟的B細胞，最後向漿細胞終末分化，由此發生的對應腫瘤見圖1。

*：多認為CLL和SLL細胞來源於生髮中心后B細胞或同時存在；文獻上的前B原始淋巴細胞即為形態學上的原始B淋巴細胞

圖1 B細胞分化、主要抗原表達及對應細胞發生的淋系腫瘤

免疫表型演變則是評判腫瘤性B細胞成熟與不成熟的重要指標。原始B 細胞白血病/淋巴瘤，即急性原始B淋巴細胞白血病（B-ALL）/原始淋巴細胞（淋巴母細胞）淋巴瘤表達CD34+（常見）、TdT+， 不表達成熟細胞的SmIg和sIgκ/λ，而腫瘤性成熟B細胞的表達則相反（見表2）。

表2 免疫表型表達特徵區分原始和成熟B細胞腫瘤

累及骨髓和（或）血液為主的成熟B 細胞腫瘤中，最常見的類型為CLL。累及外周淋巴組織為主的成熟B細胞腫瘤（各種類型的淋巴瘤），有形態上成熟的類型和生髮中心母細胞化的不成熟的類型。

細胞形態學與淋巴瘤大類和惡性程度

按淋巴細胞發育遷移及其形態與免疫表型等特徵，可將淋巴瘤區分為小B細胞（型）淋巴瘤或大B細胞（型）淋巴瘤；成熟細胞型淋巴瘤或原幼細胞型淋巴瘤。成熟細胞型淋巴瘤基本類同於小B細胞（型）淋巴瘤，多為低度惡性的惰性淋巴瘤， 其共性的形態是細胞呈小或小中型和高細胞質比例， 根據細胞核與細胞質不同的典型特徵可提示性區分淋巴瘤的類型。原幼細胞型淋巴瘤基本類同於大B細胞（型）淋巴瘤，臨床上為高度惡性的侵襲性腫瘤，細胞大或中大型及細胞質豐富嗜鹼性為其共性形態， 細胞形態學不能再提示性區分具體的淋巴瘤類型。需要注意的是，成熟B 細胞腫瘤中的原幼細胞與原始淋巴細胞白血病/淋巴瘤中的原幼細胞免疫表型不同。

淋巴瘤類型與細胞形態學診斷

1、SLL

SLL的細胞形態及免疫表型（表達CD5和CD23）與CLL一致。累及骨髓及血液為主者為CLL，SLL主要累及淋巴結，可經組織學檢查作出診斷。通常，SLL患者初診時無骨髓累及，如患者在病程中出現淋巴細胞增加、白細胞增加、骨髓淋巴細胞增加時，則需要懷疑SLL侵犯。

2、MCL

MCL是生髮中心前B細胞淋巴瘤的代表。腫瘤細胞較小、細胞質少、核染色深，可見類似的粗大切跡或碎裂狀細胞核，一部分為中等大小和細胞質少的幼淋巴細胞。MCL主要免疫表型為CCD1+ 、BCL2+ 、κ/λ+ ， 並常表達CD5，但CD23-。少數患者經額外的分子遺傳學異常可進展為具侵襲性的原始細胞樣或多形性MCL（變異型）（見圖2）。

圖2 骨髓浸潤的套細胞淋巴瘤細胞（×1000）

MCL常侵犯血液和（或）骨髓。當血液、骨髓中檢出異常的小或中小型淋巴細胞，並有一定異形性，細胞質無絨毛狀結構，可見幼淋巴細胞、偶見原始樣細胞且細胞質均較少，則結合臨床和病理學檢查結果（確診者，下同）可以作出大致符合或提示MCL血液和（或）骨髓侵犯的判斷。對於無病理學診斷的初診者， 發現這些異常細胞時， 結合其臨床表現，需疑診MCL或其他小B細胞淋巴瘤侵犯，建議進一步行流式細胞術等檢查。

3、FL

FL主要是靜止的生髮中心細胞腫瘤，臨床上多表現為惰性傾向。侵犯骨髓的FL細胞，常有大小和幼稚性不一（以中小型和成熟的細胞為主） 的特點（見圖3）。免疫表型為CD5-、CD23-、CD10+、BCL2+等。

圖3 侵犯骨髓的濾泡淋巴瘤細胞（×1000）

FL常侵犯血液和（或）骨髓。當血液、骨髓中檢出異常的小或中小型淋巴細胞，細胞質少，易見核裂隙，並有一定異形性和若干比例幼淋巴細胞，可見原始樣細胞時，結合臨床和病理學，可提示FL血液和（或）骨髓侵犯。對於無病理學診斷的初診者，結合血象和臨床，可疑診（或待排）FL或其他小B細胞淋巴瘤侵犯，建議進一步行流式細胞術等檢查。

4、MZBL

MZBL一般包含3個類型， 即SMZBL、MALT淋巴瘤和結性邊緣帶淋巴瘤， 其免疫表型為CD19+、CD10-、CD5-、CD23-，不同於其他小B細胞腫瘤的表達。

（1）SMZBL：患者常表現為脾大（重要的臨床特徵），並伴血液和（或）骨髓累及。腫瘤細胞為小淋巴細胞，伴有短絨毛且常為單側，細胞核可呈不規則形狀（見圖4）。當血液、骨髓中檢出這些異常細胞時，結合臨床和病理學，可提示SMZL血液和（或）骨髓侵犯。對於無病理學診斷的初診者，結合血象和臨床，需疑診（或待排）SMZL或其他小B細胞淋巴瘤血液或骨髓侵犯，建議進一步行流式細胞術等檢查。

註：腫瘤細胞以小細胞為主，多見單側短絨毛

圖4 侵犯血液或骨髓的脾邊緣帶淋巴瘤細胞

（2）MALT淋巴瘤：為累及結外部位的惰性淋巴瘤，好發於胃腸道，如迴腸集合淋巴結、唾液腺、胃部與立方和柱狀上皮相關的淋巴組織。這一胃淋巴瘤與幽門螺旋菌感染有關。腫瘤細胞為中小型，缺乏短絨毛，有一定異形性，易見幼淋巴細胞和不規則狀的細胞核。

（3）結性邊緣帶淋巴瘤：腫瘤細胞為小至中等的B 細胞，可見短絨毛，混合有單核樣B細胞。

5、LBCL

初始B細胞（小淋巴細胞）在生髮中心被高度激活，轉化成增殖性原始細胞———大B細胞（也可以在結外）。 LBCL的多種類型中，最常見和最容易侵犯骨髓的是DLBCL，腫瘤細胞均具有不成熟形態特徵（見圖5），其免疫表型為CD19+、CD20+、CD22+、CD79α+、κ/λ+，活化型表達MUM1、CD138和VS38c，不表達CD23和CCD1。

圖5 大B細胞淋巴瘤骨髓白血病性侵犯

當血液、骨髓中檢出異常的大或中大型原幼淋巴細胞，且有一定異形性，細胞質豐富、嗜鹼性（原始紅細胞樣）時，結合臨床和病理學檢查結果，可提示LBCL血液和（或）骨髓侵犯，但不能確認具體的LBCL 類型。對於無病理學信息的初診者，結合血象和臨床特徵，可疑診LBCL侵犯或給出方向性意見，建議進一步行流式細胞術等檢查。

Burkitt淋巴瘤是源於濾泡生髮中心原始細胞腫瘤的一種LBCL。ALL-L3為散發性，以白血病為起病者。免疫表型為成熟B細胞，故ALL-L3曾被稱為B-ALL，現在這一術語僅用於免疫表型不成熟的急性原始B 淋巴細胞白血病。

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