二甲雙胍對小鼠衰老過程中學習記憶能力的影響

人口老齡化是21世紀全球都將面臨的重大問題。減緩衰老進程，改善老年人健康已成為各國科學領域研究重點。當前，國際上正在開展替代藥物發展戰略，即利用現有藥物治療其他疾病。這樣既可以節省相當多的時間和金錢，同時由於這些藥物的葯代動力學、藥效學和安全性已經建立，繞開了臨床前研究這一繁瑣環節而被許多國家提倡。二甲雙胍正是目前研究的新型藥物之一。

於其治療效果好、副作用小、價格便宜等優勢，目前世界上約有1.5億2型糖尿病人服用二甲雙胍。雖然二甲雙胍在體內的代謝過程已經闡明，並且證實其的確可以通過血腦屏障，但是，近年來，研究者們發現二甲雙胍對大腦中樞神經系統的作用出現了自相矛盾的結論。一些研究顯示二甲雙胍可以促進腦神經再生、改善學習憶能力，降低認知衰退的風險；而另一些研究則出現相反的結果，如二甲雙胍加重阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease，AD）發生的風險，促進受損神經元的存活以及導致AD模型大鼠的認知功能障礙的惡化。由於二甲雙胍對中樞神經系統存在不確定的作用，本文旨在應用不同方法檢測二甲雙胍對衰老小鼠學習記憶、運動功能的作用，從而為二甲雙胍是否可以作為一種抗中樞神經系統衰老藥物被用於臨床研究作出一定貢獻。

由慢性施用D⁃半乳糖誘導神經毒性作用是目前廣泛用於研究衰老和記憶障礙的常見模型。查詢美國國家醫學圖書館PubMed資料庫，截止2017年5月，發表D⁃半乳糖誘導小鼠衰老模型相關文獻已達800多篇，但二甲雙胍對 D-半乳糖誘導衰老模型的相關作用尚未見報道。本文旨在觀察二甲雙胍對D-半乳糖誘導的衰老小鼠學習記憶能力的影響及有關機制研究。首先，我們對D-半乳糖誘導的衰老小鼠進行Morris水迷宮及穿梭實驗測試，結果顯示衰老小鼠逃避潛伏期、游泳路程顯著增加、在目標象限內游泳時間以及主動穿梭次數明顯下降，提示衰老小鼠學習記憶能力明顯衰退，與曹雪姣等的實驗結論相一致。其次，DiTacchio等發現補充二甲雙胍對雌性小鼠的學習記憶能力發揮保護作用，本實驗中二甲雙胍的補充同樣改善衰老小鼠空間和非空間（水迷宮和穿梭實驗）學習記憶能力，這與上述研究結果一致。實驗中，我們還發現，補充二甲雙胍可降低小鼠食物攝取量並減輕小鼠體重，與先前報道的給中年小鼠補充二甲雙胍，其體重明顯小於年齡匹配的對照組的結果相同。此外，另有文獻報道D-半乳糖可誘導嚙齒類動物大腦氧化失衡，導致腦組織神經變性、記憶缺陷等腦衰老表現，這與我們觀察到施用D-半乳糖降低小鼠體內GSH含量相一致。而補充二甲雙胍可明顯恢復體內GSH水平，提高海馬組織抗氧化能力，從而發揮對海馬組織的保護作用。但二甲雙胍作為抗氧化調節劑如何調節氧化應激、降低小鼠體重，改善其學習記憶能力，相關實驗正在進行中。

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註：C：空間探索實驗中小鼠游泳軌跡；E：各組小鼠空間探索游泳熱力圖。與對照組相比較，∗P＜0.05， ∗∗P＜0.01，∗∗∗P＜0.001；與D-gala組相比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01，＃＃＃P＜0.001。

圖1 Morris 水迷宮測試各組小鼠長時程空間學習記憶能力變化

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註：與對照組相比，∗P＜0.05；與D-gala組相比，＃P＜0.05。

圖4 各組小鼠海馬組織中GSH變化情況

總之，本實驗運用行為學及組織學方法研究 D-半乳糖誘導小鼠衰老過程中補充二甲雙胍對小鼠學習記憶、運動功能及海馬神經元的影響，結果表明二甲雙胍可以延緩腦衰老過程中學習記憶能力的下降，維持海馬神經元正常結構，這一保護作用可能與降低小鼠體重以及維持海馬組織中抗氧化水平有關。

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