來源：腫瘤資訊

【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！

100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

患者病史摘要

性別： 男

年齡：56歲

主述：體檢發現肝佔位1周

體能狀態評分：1

既往史：吸煙20+年，已戒煙10年；

家族史：其父親患直腸癌

入院查體：一般情況良好；心肺檢查、腹部體查無異常；直腸指檢：未及異常。

入院實驗室檢查：

腫瘤標誌物：

CEA： 233.82 ng/ml (0-5.5)

CA19-9：370.60 U/ml (0-27)

AFP： 1.60 ng/ml

腸鏡檢查

腸鏡檢查片子及描述：

KRAS基因檢測狀態：code 12 MT, code 13 WT

影像學檢查

入院時胸、腹、盆腔等影像學檢查及CT/MRI片子

入院診斷

升結腸癌肝轉移(cT3N0M1b, IVb期)

誘導化療方案

方案組成：mFOLFOX6

是否聯合靶向藥物？否

開始時間： 2014年11月20日

治療周期數：2

誘導化療后評估

疾病進展后更改化療方案

更改化療方案： FOLFIRI+ bevacizumab 4次

評估：PR

患者出現Ⅱ度骨髓抑制，化療耐受性下降

手術治療

手術名稱：右半結腸切除+右半肝切除術

手術時間： 2015.5.14

術后病理

右半結腸腺癌Ⅰ-Ⅱ級，潰瘍型，直徑2.5cm，浸潤腸壁全層；

右半肝見腺癌浸潤，伴大片組織壞死；

淋巴結未見癌轉移：大網膜（0/1），肝動脈旁（0/5），膽總管下端（0/5）中間組（0/4），中央組（0/2），腸旁組（0/6），總數0/23。

CK8(++)，CK20(++)，AFP(-)，Hepatocyte(-)

微衛星穩定：MLH1(+) MSH2(+) MSH6(+) PMS2(+)

K-ras： 結腸病灶、肝轉移灶 code 12 mutant type，code 13 wild type

術后輔助化療

化療方案：FOLFIRI

化療療程：4程

術后2月複查

複發治療

複發時間：2016.2

複發后治療：FOLFIRI+Avastin 兩程、FOLFOXIRI 一程、XELOX 3程

治療耐受性差，腫瘤繼續進展

治療轉歸

目前患者情況 死亡

問題：

1. 該患者轉化治療選擇是否恰當？

2. 該患者治療過程中有什麼地方值得改進和反思

此病例共有2位入圍選手點評，分別為2-刁德昌、87-王峰 ；病例提供作者為：83-邱際亮 。詳情如下：

點評醫生簡介：2-刁德昌

點評內容分享：

1、診斷：IVa期？BRAF檢測？HER2檢測？

患者診斷只發現肝轉移，應該屬於IVa期。轉移性腸癌在初診時建議完善BRAF檢查，甚至有條件還可以做HER2檢測。BRAF突變患者提示預后極差需要積極治療（如：三葯+貝伐），或者后線使用多靶點聯合治療。HER2陽性患者提示在後線還有雙重抗HER2治療的選擇。該患者檢測出RAS突變，則BRAF幾乎不會同時突變；而且RAS突變患者即使HER2陽性，雙重抗HER2治療亦效果不佳，所以沒有做BRAF、HER2檢測對該患者影響不大。

該患者原發右半，估計預后相對較差。

2、轉化治療推薦聯合靶藥方案：ESMO指南對於RAS突變患者轉化治療推薦兩葯化療+貝伐或者三葯化療+貝伐。

AVF2107研究提示含伊立替康一線化療加貝伐顯著提高ORR。儘管NO16966研究含鉑一線化療加貝伐ORR無顯著改善，但在E3200研究含鉑二線化療加貝伐ORR有顯著改善。而且抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物作用機制不同，RECIST標準不能完全反映其療效；病理學緩解率（如：間接評估病理學緩解率的CT形態學評估方法）可能更能反映抗血管生存藥物的療效，並與患者的預后密切相關。GONO/Boxer/Olivia II期轉化研究提示兩葯/三葯化療+貝伐ORR為62%-81%，R0切除率為23%-49%，三葯化療+貝伐對比兩葯化療+貝伐在ORR和R0切除率上進一步提高。TRIBE研究三葯化療+貝伐對比兩葯化療+貝伐在ORR、PFS和OS上顯著獲益，提示三葯化療+貝伐是目前臨床上最積極方案。因此ESMO指南對於RAS突變患者轉化治療方案推薦兩葯化療+貝伐或者三葯化療+貝伐。除此之外，II期研究（Gruenberger, et al. JCO 2008）表明在圍手術期接受XELOX+貝伐珠單抗治療未對術后肝臟再生能力產生任何不良影響。貝伐珠單抗還可以減少化療相關肝臟損傷。含鉑化療超過3個月會導致肝竇擴張，一種靜脈閉塞性疾病的血管損傷特徵，又叫做肝竇阻塞綜合征（SOS）。研究表明（Ribero, et al. Cancer 2007）貝伐珠單抗可以減少含鉑化療誘導的肝竇損傷，機制可能與抗VEGF可以下調基質金屬蛋白酶9（MMP-9）有關。

3、關於轉化治療患者的評估：治療2個周期評估屬於SD還是PD？如果是SD，會不會再治療2個周期患者會出現PR？

一般化療最佳療效出現在3-4個月，過早評估是否能反映真實的情況？該患者治療2個周期后影像學評估提示腫瘤大小隻有略微的改變，是否符合PD？如果是SD，會不會再治療2個周期患者會出現PR？後續的FOLFIRI+Bev會不會是治療時間累積足夠了才體現出PR？各大指南推薦轉化治療首次評估為治療后2個月（CSCO指南推薦每6-8周），若首次評估無療效則建議更換方案。

4、複發后治療是否應該考慮全身治療聯合局部治療以控制疾病進展？

患者術前FOLFIRI+貝伐治療有效，複發后可以繼續該方案治療。患者肝、肺複發病灶較小，是否能聯合局部治療以清除病灶、延緩疾病進展，減少後續化療負擔。NCCN指南推薦消融技術可單獨應用或與切除相結合，所有病變部位均需行消融或手術。對於化療耐葯或難治的肝轉移為主的患者，在嚴格選擇患者情況下，可應用動脈插管治療，特別是釔90微球動脈栓塞療法。

5、后線治療

若患者能耐受，標準化療失敗后還可以進一步接受瑞格非尼治療以延長生存。該患者為MSS型，對抗PD-L1單葯免疫治療不敏感，但可以考慮聯合免疫治療：抗PD-L1+MEK抑製劑；還可以寄希望於將來的CEA-TCB+抗PD-L1聯合免疫治療。

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點評醫生簡介：87-王峰

點評內容分享：

患者男性，56歲，確診右半結腸癌伴肝臟多發轉移，確診時臨床危險評分（CRS）4分（具有同時性肝轉移、多個轉移灶、最大病灶長徑>5cm、CEA>200ng/ml）屬於高危患者[1]。按照ESMO推薦的對於結腸癌肝轉移患者的評估標準該患者屬於技術上難切除，預后差的患者，應該選取最佳全身治療進行轉化治療[2, 3]。患者並未出現梗阻、明顯出血、穿孔或其他原發腫瘤引起的癥狀，因此按照NCCN指南推薦全身治療而不建議初始切除原發灶[4]。患者年輕、一般情況可，原發灶位於右半結腸，且其KRAS基因為突變型，因此推薦選擇三葯聯合化療（FOLFOXIRI），如患者經濟上可以承受也可考慮三葯或雙葯（FOLFOX或FOLFIRI）聯合貝伐單抗[5, 6]。關於右半結腸癌的一線治療推薦，2017版NCCN指南明確指出不考慮使用EGFR抗體；而ESMO指南對於RAS野生型、Braf野生型患者，當以腫瘤減滅為目的時首選兩葯聯合+EGFR抗體，次選三葯聯合或不聯合貝伐單抗。針對一線化療對比化療聯合西妥昔單抗的左右半分析，共有兩項Ⅲ期臨床研究的回顧性分析結果和一項中山大學腫瘤防治中心的回顧性研究結果，在CRYSTAL、TAILOR和我們的研究中都顯示化療聯合西妥昔單抗對比單純化療有效率、PFS和OS均未呈現顯著提高[7, 8]。另外兩項頭對頭比較雙葯聯合貝伐單抗或西妥昔單抗的臨床研究FIRE3和80405都顯示兩者在有效率方面無顯著的差別[9]。因此如果該患者為RAS野生型仍不建議首選EGFR抗體治療。

2程化療后展示的患者肝臟CT無明顯改變，評價為PD的原因不明。若患者因肝臟或其他部位出現新發病灶出現了病情進展，可考慮二線採用FOLFIRI聯合貝伐單抗，4程化療后肝臟病灶明顯減少、縮小，評價為PR。因貝伐單抗使用后需暫停6周以上才能進行手術，因治療間隔太長，建議該患者在停用貝伐單抗期間進行FOLFIRI方案化療2至3療程。手術切除原發灶和肝轉移灶，病理已確認。其後患者進行了術后輔助化療4程，患者術前行化療4程，僅出現Ⅱ度骨髓抑制，根據NCCN指南術后可建議其行8程FOLFIRI方案或2-3程FOLFIRI方案加6-5程FOLFIRI聯合貝伐單抗方案化療，達到共6個月的圍手術期化療。

該患者在術后約半年時間出現了右肺和肝臟新發病灶，左肺可疑病灶，可考慮再引入FOLFIRI聯合貝伐單抗的治療，若療效評價為SD或PD，應行多學科專家團隊（MDT）討論，讓肝膽外科、胸部外科、介入科和放療科醫生共同討論是否可針對其新發病灶進行治療。另外，該患者父親也患有結腸癌，應仔細詢問其發病年齡和家族是否有其他腫瘤患者。按照中山大學腫瘤醫院Lynch綜合征分子篩查流程，其MMR蛋白表達正常，若符合Bethesda標準推薦進行MSI檢測，若MSI-H還應該再檢測MLH1甲基化或BRAF突變，若兩者皆陰性建議其進行MMR基因胚系突變檢測以鑒別是否Lynch綜合征。

縱觀該患者的治療全程，有以下可以改進的地方：

一線治療以腫瘤退縮為目的爭取手術根治機會應推薦有效率更高的方案；二線治療取得有效后停葯時間過長應在停用貝伐單抗準備手術的基礎上再行化療兩到三程；化療配合根治性手術達到無疾病證據（NED）狀態，圍手術期化療建議能達到半年時間；患者出現疾病複發后建議更加積極地進行多學科討論採取多學科聯合的方案。

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病例提供作者簡介：83-邱際亮

病例提供作者自評：

隨著人們生活水平、診治技術進步，結腸癌肝轉移病例所佔比重在不斷增加，約有1/3-1/2的患者病程中合併出現肝轉移。但對其規範化、個體化治療仍有很多探索空間，比如轉化治療和新輔助化療方案的差異、手術介入時機、姑息手術價值、進展后治療方案選擇、是否聯合靶向治療、長期化療與生活質量之間的取捨等等，對其研究不斷深入、細化，有助於提高結腸癌肝轉移患者生存率，改善生活質量。因此，2016年歐洲ESMO指南將mCRC單獨列出實踐指南，也從側面反映了結腸癌肝轉移規範治療的重要性。

此病例患者首先因為發現肝佔位入院，完善檢查，診斷升結腸癌 肝轉移，原發證升結腸腫瘤可手術切除，但肝內病灶多發（6個），尤其侵犯門靜脈主幹分叉處，該病例不能歸於寡轉移疾病。經過MDT會診，轉移灶初治時不可切除，暫無R0手術切除可能，鑒於原發升結腸病灶沒有梗阻、出血等癥狀，一致建議選擇轉化化療，降期爭取手術治療是其目的。依據ESMO分組意見，該病例屬於組1患者。儘管是一線轉化化療效果欠佳，但是bevacizumab聯合FOLFIRI的化療獲得了明顯的PR效果，轉化為可切除。這個病例顯示出如果治療目標是從不可切除轉化為可切除，bevacizumab聯合化療還是有較好的腫瘤退縮效果。該患者總體生存達2年以上，整體治療是成功的，MDT討論決策至關重要。但術前評估、手術時機的選擇、以及靶向用藥等也存在一些需要進一步討論的問題。

患者肝內發現6個病灶，位於右肝，有一個大腫瘤臨近門靜脈主幹，K-RAS為突變型，術前的轉化化療有一個PR的良好反應，所以這個患者的治療目標還是應該是治癒。所以，治療選擇一定是根治性的治療。由於腫瘤靠近門靜脈主幹，手術中外科醫生做了最大努力使得病灶達到肉眼R0切除，實屬不易。但術後半年不到時間出現複發，是否與未採用磁共振評估肝轉移灶有關，值得商榷。最近韓國有一項多中心回顧研究提示對於臨床完全緩解的腸癌肝轉移患者，普美顯-磁共振漏診率明顯低於增強CT（22.0% vs. 64.8%）。因此，還是要強調肝臟轉移瘤常規行磁共振檢查。

貝伐單抗的療效不受RAS基因突變的影響，但目前貝伐珠單抗轉化研究的證據相對較少。OLIVIA、TRIBE等研究證實，貝伐單抗聯合三葯較聯合mFOLFOX6/FOLFIRI，均能提高ORR、PFS期，提高R0切除率，且毒性可接受。因此ESMO指南推薦，在RAS突變型患者中，FOLFOXIRI±貝伐單抗治療可作為轉化方案。所以，該病例在一線轉化治療選擇中，應該更積極、更早的選擇三葯化療（FOLFOXIRI）聯合貝伐單抗治療，或許會進一步提高患者生存時間。

在貝伐單抗等耐葯后，國內無更好的後續治療選擇，因此對於體力評分較好的病人，可以考慮再次使用之前使用過的化療藥物，經過與靶向藥物聯合后，以發揮藥物的最大療效。由於患者化療耐受性較差，影響後續化療，但目前比較熱門的體液活檢，用於指導患者個體化化療，是值得嘗試的方向；同時，隨著晚期結腸直腸癌患者生存時間的不斷延長，在治療過程中需考慮藥物及局部治療的全程管理，合理布局，更好的延長患者的生存。

總之，這個病例給了我們很多提示：有可能轉化的患者術前化療應爭取高反應率的治療方案，診治過程仍有待改善的地方，值得進一步探討總結。

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參考文獻

以上所有點評參考文獻略。

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