化普通為神奇：-受體阻滯劑助免疫治療一臂之力

編譯：慧語來源：腫瘤資訊

免疫療法雖然為癌症的治療提供了更多選擇，但其療效僅對部分患者有效。賓夕法尼亞州立大學的研究人員在臨床實踐中發現，接受免疫治療且同時服用β受體阻滯劑（如：Propranolol心得安）的轉移性黑色素瘤患者比那些僅單獨接受免疫治療的患者總生存率更高。在此基礎上，研究人員對臨床數據進行了回顧性分析，並在小鼠實驗中得到了驗證。這項新研究成果近期發表在《Onco Immunology》，腫瘤資訊帶您先睹為快。

背 景

腫瘤患者如果合併有心血管疾病，醫生通常會為患者開具β受體阻滯劑藥物。一些研究報道指出乳腺癌和卵巢癌患者使用β受體阻滯劑藥物后的生存狀況更好，那麼β受體阻滯劑能否提高免疫治療的療效呢？理論上似乎可行，因為阻斷β受體信號有助於抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和腫瘤組織中血管形成， 同時還會使具有效應表型的CD8+T細胞在腫瘤內增加, 以此改善免疫功能。

方 法

1、 回顧性臨床數據收集

2000年1月1日至2015年3月31日期間，接受IL-2，aPD-1和/或CTLA-4免疫治療的晚期黑色素瘤成年患者。收集的變數包括免疫治療開始時的年齡、性別、疾病分期以及β受體阻滯劑的使用等。其中β受體阻滯劑使用可以分為兩種情況：β1選擇性阻滯劑 （β1-blocker，阿替洛爾，艾司洛爾和美托洛爾）和β受體阻滯劑（Pan β-blocker， Propranolol心得安）。

2、 小鼠腫瘤模型製備和治療方案

腫瘤植入6-8周大的雌鼠體內后，每天監測以確定腫瘤體積。腫瘤接種后6-9天左右（腫瘤體積在20-100mm 3），隨機將小鼠分入各治療組。所有的處理均為腹膜內給葯，無菌PBS作為對照注射。 IL-2以120,000IU每天兩次施用，持續兩天，間隔兩天； aPD-1組分別在第1,4,8,11,15,18天給葯6次，每次200mg劑量。β受體阻滯劑並按Propranolol（10mg / kg）濃度每日給葯連續3周。在治療開始，每兩天測量一次腫瘤體積直至大於1000mm3后再每天進行測量，腫瘤體積計算公式為長*寬*高/ 2（用數字卡尺測量，單位mm3）。生存分析的終點事件包括腫瘤體積大於1500mm 3、小鼠昏睡以及出現導致小鼠無法運動的腹水。

結 果

1、β受體阻滯劑延長免疫治療的轉移性黑色素瘤患者生存

共計納入接受免疫治療（包括白細胞介素IL-2，CTLA4抑製劑和PD-1/PD-L1抑製劑）治療的195位轉移性黑素瘤患者，分為3組：接受β1受體阻滯劑治療組（n = 17）；服用β1選擇性阻滯劑組（n = 45）和無β受體阻滯劑組（n = 133）。總體5年存活率在β受體阻滯劑治療組（Pan β-blocker）為70％，而β1選擇性阻斷劑組（β1-blocker）和無β受體阻滯劑組（no β-blocker）僅為25％（圖1）。

圖1 接受β受體阻滯劑的惡性黑色素瘤患者延長免疫治療后存活

2、β受體阻滯劑提高免疫療法在臨床前黑色素瘤動物模型的抗腫瘤能力

研究者製備了一個平行的小鼠模型。荷瘤小鼠每天接受10mg / kg的β受體阻斷劑心得安Propranolol治療三周，和/或每周兩次200mg PD-1連續三周/或每天兩次120,000IU IL-2持續五天，兩個周期。（圖2）

圖2 動物模型給葯模式

小鼠的生存分析顯示，單獨使用β受體阻滯劑組沒有生存獲益（Propranolol組中位生存時間為15天），Propranolol不能改善IL-2治療患者的生存（Propranolol+IL-2組中位生存時間23.5）。 然而，Propranolol顯著延長了PD-1抑製劑治療的的小鼠的存活時間（單純PD-1組中位生存時間18天，Propranolol+PD-1組中位生存時間25天）。Propranolol聯合aPD-1 / IL-2組的存活率顯著延長，中位生存時間為39天（圖3）。

圖3 不同治療組的小鼠黑色素瘤模型的生存曲線

結論和點評

綜上，本研究揭示β受體阻滯劑有效地增強了基於PD-1免疫療法的抗腫瘤活性，且β受體阻滯劑與PD-1 / IL-2的組合是最有效的，表明β受體阻滯劑可能是通過多種機制來改善預后的。此結果為晚期黑色素瘤治療提供了新的信息，有望擴大免疫治療的獲益人群。本研究僅是基於回顧性數據的分析和動物模型的驗證，證據級別有限，能否影響臨床實踐還需要前瞻性研究的進一步確證。本研究的作者Drabick博士目前正在開展一項前瞻性臨床試驗--接受帕姆單抗一線治療同時使用Propranolol是否會提高轉移性黑色素瘤患者的預后。

參考文獻

Beta blocker use correlates with better overall survival in metastatic melanoma patients and improves the efficacy of immunotherapies in mice, OncoImmunology, 7:3, e1405205, DOI:10.1080/2162402X.2017.1405205

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。