吉西他濱+厄洛替尼輔助治療胰腺導管腺癌，患者能否獲益？

編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊

胰腺導管腺癌是一類預后非常差的惡性腫瘤，缺乏有效的治療靶點。在晚期胰腺癌中發現，吉西他濱聯合厄洛替尼，相比吉西他濱單葯顯著延長OS。基於此，進行了CONKO-005研究，旨在R0切除術后的胰腺導管腺癌中，探索吉西他濱聯合厄洛替尼對比吉西他濱單葯，能否給患者帶來生存獲益。

背景

胰腺導管腺癌（PDAC）是少數幾個病死率仍持續上升的惡性腫瘤，預計到2030年，PDAC有可能成為第二大常見的癌症相關死因。根治性手術切除是唯一可能治癒的治療手段，但因為胰腺癌侵襲性強，且早期沒有特異性的臨床癥狀，因此僅有20%的患者在診斷時可切除。儘管外科手術技術不斷發展，隨著圍術期處理的進步，90%以上的術後患者還是會複發。多中心隨機對照臨床試驗（CONKO-001）顯示，術后輔助吉西他濱化療對比單純觀察，可以延長一倍的長期生存（>5年），治癒率增加達20%以上。氟尿嘧啶輔助治療的臨床研究ESPAC-3也顯示了相似的長期生存。

厄洛替尼是口服EGFR-TKI，聯合吉西他濱是第一個用於不可切除PDAC的聯合方案，相比吉西他濱單葯顯著延長OS。在晚期患者中，姑息治療有效的方案，在輔助治療階段有效的可能性非常大，基於此，開展了CONKO-005研究。該研究假設在輔助吉西他濱的基礎上聯合厄洛替尼用於R0切除術后的患者，可以顯著改善患者的預后；此外，研究還探索性的分析了皮疹的發生能否預測治療療效。

方法

CONKO-005研究是一個開放的，多中心，隨機對照III期臨床研究，入組了R0切除術后的PDAC患者。所有的患者後續均以1:1隨機分配接受吉西他濱+厄洛替尼或吉西他濱單葯治療。分層因素包括：手術方式（經典Whipple術 vs. 保留幽門胰十二指腸切除術 vs. 全胰腺切除術），淋巴結受累（N0 vs. N+）和研究中心。主要研究終點為無病生存期（DFS），定義為自隨機至局部或遠處複發或死亡的時間。

結果

經各中心篩查，共450例R0切除術后的PDAC符合入組條件，在經中心統一篩查后，共入組436例患者，如圖1所示。患者隨機分配至吉西他濱+厄洛替尼組（GemErlo [n = 219]）或標準治療吉西他濱單葯組（Gem [n = 217]）。兩組的基線特徵均衡，中位治療周期都為154天（22周）。GemErlo和Gem組分別有145例（66%）和160例完成了方案既定的6周期化療（n=305；P=0.045）。

圖1. 入組患者流程圖

藥物毒性：

最常見的3-4度不良事件（AE）為中性粒細胞減少或白細胞減少、轉氨酶升高、腹瀉和乏力。

療效：

中位隨訪54個月，試驗組和對照組分別有80.8%（177/219）和84.8%（184/217）的患者複發。361例複發患者中，217例可以評估複發類型：GemErlo和Gem組的孤立局部複發的比例分別為24%和18%；遠處複發（無論是否合併有局部複發）的比例分別為76%和82%；主要的遠處複發部位為肝臟，分別為31%和33%。

生存分析：

GemErlo和Gem組預估的中位DFS分別位11.4個月（95%CI：9.8-12.9）和11.4個月（95%CI：9.6-13.2），兩組無統計學差異（HR=0.94；95%CI：0.76-1.15；P=0.26），見下圖2A。預估的1年、2年和5年DFS率分別位48%，25%和12%（GemErlo和Gem組分別為47%，26%和13%和48%，25%和11%）。在ITT人群中，中位OS為26.2個月（95%CI：23.3-29.1），兩組的OS分別為24.5（95%CI：21.1-27.8）和26.5（95%CI：22.4-30.6）。預估的1年、2年和5年OS分別為78%，53%和23%，GemErlo組為77%，53%和25%；Gem組為79%，54%和20%，見下圖2B。

圖2. 兩組DFS（A）和OS（B）對比。

對GemErlo組的219例患者進行亞組分析，治療相關的皮疹發生級別與患者的DFS無相關性：0-1度皮疹和2-4度皮疹患者的中位DFS分別為12.1個月（95%CI：8.6-15.6）和11.0個月（95%CI：8.7-13.4），P=0.71；中位OS分別為24.0個月（95%CI：19.9-28.2）和25.9個月（95%CI：20.6-31.3）；P=0.99。

CA19-9和患者總生存的關係：

336例患者的CA 19-9水平≤100 kU/L （GemErlo組167例，Gem組169例），中位DFS分別為12.2個月和13.1個月（P=0.626）；中位OS分別為27.6個月和30.1個月（P=0.849）。54例患者術后CA 19-9有升高的，有顯著更差的中位DFS和OS（P<0.001）。

圖3. 根據術后不同CA 19-9水平進行DFS（A）和OS（B）對比。

患者在術后6周內對比術后6周（≤42天 vs. >42天）以上進行輔助化療的，有更差的DFS，分別為10.9個月（95%CI：9.4-12.4）和12.2個月（95%CI：9.6-14.7），P=0.026。但這一DFS的獲益沒有轉化為OS的獲益：分別為27.3m（95%CI：24.3-30.2）和24.3m（95%CI：20.2-28.5），P=0.94.

結論

CONKO-005是一項在胰腺腺癌中進行的僅納入R0切除術后的III期研究，也是第一個多中心、前瞻性的隨機對照臨床研究，在原發性可切除的PDAC患者中比較化療聯合靶向治療對比單純化療。研究沒有達到主要終點，在R0切除術后的PDAC患者中，在輔助化療的基礎上聯合厄洛替尼並沒有帶來DFS的獲益，在OS上，吉西他濱聯合厄洛替尼組5年OS有獲益趨勢（分別為25% vs. 20%），但沒有統計學差異。

討論與點評

從CONKO-005研究結果來看，PDAC患者中應用EGFR-TKI的作用仍不明確。在PDAC患者中，KRAS的突變率非常高（超過95%），這是否會導致EGFR TKI的耐葯，目前尚不明確。哪一類型的PDAC患者可以從EGFR-TKI的治療中獲得最大獲益，目前有待考量。近期，一項回顧性的研究根據PDAC患者的基因和表達模式，將其分為3類：經典型、間葉細胞樣和內分泌樣，在鼠模型中顯示內分泌樣亞型與厄洛替尼的耐葯顯著相關。後續將利用CONKO-005研究中收集的患者標本進行探索性分析，期待能在PDAC患者中發現真正能從EGFR-TKI治療中獲得最大獲益的患者。

參考文獻

CONKO-005: Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine Plus Erlotinib Versus Gemcitabine Alone in Patients After R0 Resection of Pancreatic Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial. Published at jco.org on August 17, 2017.

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