精品原創：晚期結直腸癌新葯介紹

最近過來諮詢的結直腸癌患者越來越來多，大多數都是晚期患者，既往治療方式及藥物都已失效或不適用，患者及家屬也很絕望，安安博士今天就為大家簡單介紹一下結直腸癌新的治療藥物及相關療效，希望能幫助到各位結直腸癌患者朋友。

首先，先粗略介紹一下結直腸癌的治療原則，患者在初步檢查診斷為結直腸癌后，會進行全身的檢查評估臨床分期，I、II、III、IV期，I-III期的患者可以進行手術治療，但II、III期的患者術后需要進行輔助的放化療以鞏固療效。大部分IV期的患者喪失手術的機會，只能進行化療、放療、靶向治療等治療。部分肝、肺轉移的IV期患者也可以進行一期或分期的手術切除。目前還有在術前給予的輔助放化療，稱為新輔助治療，目的是將結直腸癌降級降期，減少手術範圍，甚至將不能進行手術治療的結直腸癌患者轉化為能進行手術治療的患者。

其次，多數患者會選擇進行化療，常用的藥物是氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑、S-1等，同時可以配以血管靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等。在化療方面醫生會以這幾種藥物進行組合及更替以達到最大療效。以上均為治療的大原則，具體的流程會由主治醫為您掌控。相信結直腸癌的患者都有經歷過以上部分的治療路徑。

那問題來了，如果既往治療都已經耐葯或無法耐受的患者們就無葯可醫了嗎？安安博士對此持反對態度，因為結直腸癌不像其他癌腫，患者生存期較長，所以如果可以找到合適的藥物維持治療還是非常有意義的。首先給大家總結一下結直腸癌的新葯。

貝伐單抗和阿柏西普是靶向VEGF抗血管的靶向葯，前者國內常用，主要與與化療聯合，但要注意出血穿孔的副反應，使用起來要排除這些禁忌症。西妥昔單抗及帕尼單抗是EGFR的靶向藥物，但是使用之前一定要進行基因檢測確定KRAS及BRAF狀態，只有兩個基因沒有突變即野生型的患者才可以使用。順便說一句若是突變，也可以嘗試這方面的靶向藥物威羅菲尼、達拉菲尼、曲美替尼，但建議聯合治療，單葯療效不理想。

曲氟尿苷鹽酸替比拉西片

曲氟尿苷鹽酸替比拉西片又稱TAS102，是一種口服化療葯，由抗腫瘤核苷類似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑製劑TPI（tipiracil）組成。其被FDA批准用於之前接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康為基礎的化療、抗VEGF治療及RAS野生型抗EGFR治療之後轉移的結直腸癌的治療。所以對於無葯可使的患者可以嘗試一下。它比傳統氟尿嘧啶類藥物更好的地方是加入了TPI，一種能夠抑制與氟尿嘧啶分解相關的胸腺磷酸化酶，減少FTD的降解，維持氟尿嘧啶的長期血葯濃度。RECOURSE試驗（III期）中將800例之前至少接受兩種治療方案後進展的轉移性結直腸癌患者以2:1分配至TAS102組及安慰劑組，OS是7.1:5.3月，PFS2.0:1.7月。

瑞戈菲尼（Regorafenib）

瑞戈菲尼實一種多靶點的抑製劑。在NCCN指南中作為晚期結直腸癌的三線及四線治療方案。FDA批准其是用於之前接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康為基礎的化療、抗VEGF治療及RAS野生型抗EGFR治療的轉移性結直腸癌患者。III期CONCUR試驗，將706例之前至少接受2種治療方案後進展的轉移結直腸癌患者以2:1分被分組至瑞戈菲尼組或安慰劑組，OS（用藥後生存時間）分別是8.8:6.3月。不良反應少。晚期患者可以考慮使用。

PD-1單抗（Keytruda或Opdivo）

免疫治療，這是2016年來腫瘤界最火的一個詞，它的出現不只是帶動了幾種藥物的研發使用，而是引入了一種新的治療理念，即打擊腫瘤的免疫逃逸，恢復並調動自身的免疫細胞識別並殺傷腫瘤細胞的能力。也正因這廣泛的治療機制，PD-1單抗已被批准了六種腫瘤的適應症，同時在各大癌腫中也都進行了相關的臨床試驗。而在結直腸癌中的試驗結果更是在2015年的ASCO上得到了報告，其展現出的療效及特質性讓醫學界進入深度討論中。

這個響噹噹的試驗（NCT01876511試驗）是這樣做的:採用pembrolizumab（Keytruda，就是常說的K葯）治療41例之前治療過的進展的轉移的具有或不具有MMR缺乏的腫瘤患者。分三組，一組：MMR缺乏的結直腸癌患者（N=11）；二組：MMR豐富的結直腸癌患者（N=21）；三組：MMR缺乏的其他腫瘤患者（N=9）。終點是20周時患者的免疫相關性的ORR（有效率）及PFS（耐葯時間）。

在這個試驗中，Keytruda在MMR缺乏的結直腸癌患者中的效果是非常肯定的，有效率達到40%。那這個MMR又是什麼 ？MMR人稱錯配修復蛋白，參與DNA錯配修復的，MMR缺乏後會導致DNA不穩定，專業術語叫MSI。MMR採用免疫組化檢測，MSI採用基因檢測，MMR缺乏（dMMR）≈DNA高度不穩定（MSI-H），兩者可約等同。也就是經檢測后dMMR/ MSI-H患者使用PD-1更有效，否則建議不要輕易使用。至於原理呢？可能是由於高突變造成腫瘤細胞表達更多的非自身免疫抗原而更能引起免疫殺傷有關。這也與當前高突變負荷更適用免疫治療的說法契合。對於我們結直腸癌患者來說，之前建議進行相關檢測，這個不適用其他腫瘤，大家不要混淆。

綜上所述，各位結直腸癌朋友，請大家不要輕言放棄，其實還有很多的治療方法可以使用，希望大家能從此文尋找到適合自己的藥物。安安博士堅信，只要你不放棄，全世界都會拚命地幫你。

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