作者：張艷秋 王昳凡 王簡 綜述, 殷詠梅 審校

單位：南京醫科大學第一附屬醫院腫瘤科

殷詠梅教授，主任醫師，博導，現任南京醫科大學第一臨床醫學院副院長，江蘇省人民醫院腫瘤科科副主任，中國臨床腫瘤學會（CSCO）執委；CSCO青年專家委員會副主委；衛生部特殊藥品管理和臨床合理應用項目培訓專家；中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會第一屆委員會常務委員；中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會第一屆委員會委員；中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（CBCS）委員；江蘇省抗癌協會化療專業委員會學術指導委員；江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會委員，江蘇省抗癌協會理事等。

約15％～20％的患者存在 HER-2 基因的擴增及其編碼蛋白的過表達， 與腫瘤侵襲性強、 複發率高有關， 其預后不良。且HER-2過表達的患者對內分泌治療和標準化療治療的效果均不佳，抗 HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗在術后輔助和晚期乳腺癌中的應用改善了這部分患者的預后。在新輔助治療中，曲妥珠單抗聯合化療能夠顯著提高患者的pCR並改善患者的預后。 近年來除了曲妥珠單抗，其他抗 HER-2靶向藥物，如拉帕替尼、帕妥珠單抗等在晚期乳腺癌中的獲益推動了其在新輔助治療中的應用，本文將對HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療進行簡要綜述。

化療聯合靶向治療

1. 曲妥珠單抗＋化療

曲妥珠單抗是一種特異性針對HER-2的人源化單克隆抗體， 可與HER-2受體胞外結構域 Ⅳ區結合，從而阻斷HER-2基因表達。眾多臨床研究探索新 輔助化療聯合曲妥珠單抗的臨床療效。結果一致顯示，與單純新輔助化療相比（病理完全緩解率為17％～29％），化療聯合曲妥珠單抗可提高新輔助治療的病理完全緩解率（26％～65％），並且不同的化療方案均能從聯合治療中獲益。基於各項新輔助臨床研究結果，曲妥珠單抗聯合化療成為HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療的標準方案。術后輔助化療方案均可用於新輔助化療方案。

2.拉帕替尼＋化療

帕替尼是是一種新型的、可逆的酪 氨酸激酶抑製劑(TKI)，能同時有效抑製表皮生長因子受體（EGFR）和HER-2兩者的酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號通路傳導。幾項隨機對照臨床研究比較新輔助化療聯合拉帕 替尼或曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的病理完全緩解率，結果顯示，拉帕替尼療聯合化療療效劣於或不優於曲妥珠單抗聯合化療，但拉帕替尼的血液和消化道毒副反應明顯高於曲妥珠單抗。在NeoALTTO、CHER-LOBＣ以及NSAMPB41研究中，拉帕替尼或曲妥珠單抗聯合化療的病理完全緩解率相近，但拉帕替尼組的毒副反應明顯較曲妥珠單抗組嚴重。因此，在沒有遠期療效數據的情況下，不建議拉帕替尼聯合化療作為新輔助治療方案。

3.來那替尼＋化療

來那替尼（Neratinib） 與拉帕替尼相似，是一種口服的不可逆的TKI，對HER-1、HER-2和HER-4的細胞內酪氨酸激酶區都有抑制作用，並對曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性晚期乳腺癌患者有效 。在Ⅱ期臨床研究I-SPY2中，研究人員使用適應性隨機試驗比較標準新輔助化療聯合來那替尼與曲妥珠單抗聯合化療對照組的療效，結果顯示，對於HR陰性/HER-2陽性患者，來那替尼聯合化療的平均估算病理完全緩解率為56％，高於對照組的33％，Ⅲ期試驗成功的最終預測概率為79％，最常見的3～4 級毒副反應為腹 瀉且可控。該研究指出，來那替尼聯合標準化療新輔助治療HR陰性/HER-2陽性患者的病理完全緩解率可能較曲妥珠單抗聯合標準化療高，並迅速推動Ⅲ期臨床研究的開展。 來那替尼能否改變HR陰性/HER-2陽性陽性乳腺癌目前的標準新輔助治療方案有待進一步研究。

4.T-DM1

T-DM1是新型抗體⁃藥物耦聯物，由抗微管藥物 T-DM1 連接到曲妥珠單抗上，具有曲妥珠單抗類似的生物活性，能特異性地將強抗微管藥物DM1釋放到 HER-2過表 達的腫瘤細胞中 。T-DM1在HER-2陽性晚期乳腺癌中的療效明確，NCCN指南將T-DM1作為既往接受過曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌的首選方案。T-DM1在晚期乳腺癌中的作用促進其在早期乳腺癌輔助或新輔助治療領 域的研究。一項單臂多中心開放性臨床研究TDM4874ｇ評估了T-DM1輔助和新輔助治療HER-2陽性早期乳腺癌患者的療效和安全性，結果顯示，化療聯合T-DM1新輔助治療的病理完全緩解率為56.0％，其中HR 陽性患者的病理 完全緩解率為51.7％，HR陰性者為61.9％。該研究表明T-DM1是 HER-2陽性乳腺癌安全有效的新輔助治療方案，有待Ⅲ期臨 床研究進一步證實。

雙靶向藥物治療

1.曲妥珠單抗＋拉帕替尼

研究顯示拉帕替尼和曲妥珠單抗雙靶向聯合新輔助化療能顯著提高病理完全緩解率。Ⅱ期臨床研究CHER-LOB比較了新輔助化療聯合曲妥珠單抗或拉帕替尼或同時聯合曲妥珠單抗和拉帕替尼的病理完全緩解率，結果顯示，雙靶向治療較其中任一單靶向新輔助治療的病理完全緩解率高，雙靶向聯合化療新輔助治療較單靶向治療將病理完全緩解率提高了80％，提示聯合抗HER-2 治療的優越性。Ⅲ期臨床研究NeoALTTO 結果同樣顯示， 較曲妥珠單抗或拉帕替尼聯合化療，拉帕替尼和曲妥珠單抗雙靶向藥物聯合化療在新輔助治療中獲得更高的病理完全緩解率 。

2.曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗

帕妥珠單抗系第 2個繼曲 妥珠單抗後用於治療針對HER-2陽性乳腺癌的單克隆抗體。帕妥珠單抗可以結合HER-2受體的胞外結構域Ⅱ區，從空間上阻斷HER-2異二聚體的形成，從而抑制由受體介導的腫瘤發生。 基於各項試驗結果，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽已被美國食品與藥品監督 管理局（FDA）批准用於腫瘤直徑 ≥2cm 或淋巴結陽性、 HER-2 陽性乳腺癌的新輔助治療。

3.曲妥珠單抗＋阿法替尼

阿法替尼是不可逆的泛-HER家族受體抑製劑，不可逆地與ErbB1 、ErbB2和ErbB4激酶域共價結合，並且不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，導致 表皮生長因子受體（ErbB） 信號下調。DAFNE是一個開放性的Ⅱ期臨床研究，評估化療聯合阿法替尼和曲妥珠單抗新 輔助治療Ⅱ/Ⅲ期HER-2陽性乳腺癌的療效和安全性，以明確泛-HER家族受體抑製劑是否能夠更充分地抑制HER-2信號通路並提高pCR，結果顯示，阿法替尼聯合曲妥珠單抗和化療的病理完全緩解率為49.2％。 與既往雙靶向藥物新輔助治療研究的病理完全緩解率相近，並未顯示出其優越性。

4.曲妥珠單抗＋貝伐珠單抗

管內皮生長因子（VEGF）抑製劑聯合曲妥珠單抗的新輔助化療方案的療效也一直備受關注。基於各項臨床研究結果，目前對於貝伐珠單抗聯合曲妥珠單抗在新輔助治療中的作用及地位尚不明確，仍需進一步研究。

5.T-DM1＋帕妥珠單抗

近期在全美癌症研究協會（AACR）2016年年會公布的I-SPY2研究顯示， 新輔助治療HER-2陽性乳腺癌方面，T-DM1聯用帕妥珠單抗方案的病理完全緩解率率優於紫杉醇 聯合曲妥珠單抗方案。目前Ⅲ期臨床試驗正在進行中。另外還有一些評估T-DM1聯合或不聯合帕妥珠單抗用於新 輔助治療的Ⅲ期試驗正在進行，同時也期待更多的毒性更小 的藥物與T-DM1聯用，包括免疫治療和其他靶向治療。這些臨床試驗的結果將為 HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療提供新的依據。

乳腺癌的新輔助治療

許多研究表明HER-2陽性患者的抗HER-2療效以及 pCR的預後作用受HR狀態的影響。針對 HR 陽性/HER-2陽性這一亞型乳腺癌患者的新輔助治療， 一些新 臨床研究正在進行。Ⅱ 期 臨 床 研 究ADAPT 旨在比較T-DM1＋AI或 TAM（ A 組） 、T-DM1（ B 組） 、 曲妥珠單抗＋AI或 TAM（ C 組） 在新輔助治療中的療效，中期分析數據顯示：3組的病理完全緩解率分別為40.5％、45.8％和 6.7％，A 或 B 組與C 組之間的差異具有統計學意義，但A、B組之間的差異不大。探索性分析發現，絕經前患者在T-DM1中加入內分泌治療是有獲益的，而絕經後患者則未顯示出獲益，但目前的數據尚不成熟，需最終數據證實。 另一個Ⅱ期 臨床研究PER-ELISA將探討曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗聯 合來曲唑新輔助治療HR陽性/HER-2陽性早期乳腺癌的療效（NCT02411344）。 隨機Ⅲ臨床研究NSABPB52將比較多西他賽＋曲妥珠單抗＋卡鉑＋帕妥珠單抗聯合或不聯合內分泌（TCH＋P±內分泌治療） 新輔助治療HR 陽性/HER-2陽性乳腺癌的療效，並探究可能的作用機制。 如前所述，對於HR陽性/HER-2陽性患者，pCR並不能很好地預測預后，並且預后受輔助內分泌治療的影響，因此需要發掘相關的預 測性生物標誌物，進一步優化 HR陽性/HER-2 陽性乳腺癌的新輔助治療策略。

小結與展望

新輔助治療作為一種有效的治療方式，能明顯改善局部 晚期乳腺癌、炎性乳腺癌的遠期預后，同時能提高保乳率，增 強患者對治療的信心。在靶向治療藥物飛速發展的今天，新輔助治療模式為驗證這些新葯或新的治療措施提供了一種更高效的研究平台。不斷問世的分子靶向藥物為乳腺癌新輔助治療帶來了新的希望和新的治療手段，但是這些分子靶向藥物療效和安全性仍需更深入的探討，未來將得到更多的治療依據。pCR是新輔助治療的一個非常重要的指標，NSABP-B18、NSABP-B27等研究都清晰地證實了這一點。當患者達到pCR 時，可以獲得更長的生存期。但在不同亞型中，pCR 有著不同的價值。 在 HER-2陽性乳腺癌患者中，達 到pCR預示著生存預后很好，而在Luminal 型乳腺癌中情況 卻不同。 對HR 陰性和HER-2陽性患者， 雙靶向藥物抗HER-2治療越來越重要， 雙靶向治療仍然是早期HER-2 陽 性乳腺癌非常有前途的治療選擇，根據方案的獲益、副作用和成本指導臨床，從現有證據去研究和確定最有效的經濟最優的治療方案將會有一定的困難，但值得我們去挑戰對於HR陽性和HER-2陽性乳腺癌患者，內分泌聯合抗 HER-2新輔助治療目前在乳腺癌新輔助治療中仍存在較多爭議之處，尚未達成共識，如新輔助治療前後療效的檢測、相關病理預測指標的研發、功能影像的應用等，隨著療效提高及預后相關指標研究的進步，相信新輔助治療必定能夠推動局部進展期乳腺癌的個體化治療，提高患者的生存率。

節選自：中國腫瘤臨床 2017 年第22 卷第3期