盤點臨床試驗中的抗抑鬱症藥物

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作者丨 Ashley

抑鬱症的現狀

抑鬱症是最常見但最具破壞性的疾病之一。2005年到2010年，美國因重度抑鬱症（major depressivedisorder，MDD）造成的經濟負擔就增加了超過21%。儘管現已有幾種已上市的抗抑鬱劑，包括選擇性5-HT再攝取抑製劑、三環類抗抑鬱葯和單胺氧化酶抑製劑，但是仍有三分之一的患者對這些藥物無響應。即使對有響應的患者，往往需要幾周甚至幾個月的時間才達到療效。而難治性抑鬱症（給予一種或多種抗抑鬱劑以足夠的劑量和持續時間都達不到療效的抑鬱症）是十分嚴重的，除了工作能力的喪失和生活質量的低下以外，17%的患者表現出自殺傾向。另外美國每年用於難治性抑鬱症的開支將近500億美元。因此，開發難治性抑鬱症的新穎療法刻不容緩。

然而，很多時候抗抑鬱劑的單一療法不足以治療抑鬱症。因此，藥物聯用進行強化治療或許是一個可行之舉。比如，喹硫平和阿立哌唑是美國FDA批准的針對抑鬱症的輔助治療；奧氮平合併氟西汀治療難治性抑鬱症也已獲批；而非典型抗精神病葯齊拉西酮和卡利拉嗪也分別表現出顯著的療效。

試驗中的抑鬱症治療藥物

谷氨酸能藥物

其實研究者針對谷氨酸是否能開發用於抗抑鬱治療屢屢碰壁，如利魯唑、Lanicemine(AZD6765)、美金剛胺等，但仍有其他幾個谷氨酸能藥物甚有潛力。首先要提到安非他命，即氯胺酮，雖然其抗抑鬱作用的機制仍未明確，但最近N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑被認為是其抗抑鬱作用最可能的機制。不同的試驗結果一致顯示，靜脈注射單個亞麻醉劑量的氯胺酮能快速地（幾小時之內）、顯著地（包括多個癥狀）緩解難治性抑鬱症患者的抑鬱癥狀，而且藥效相對持久（一般為7-14天）。

此外，在嚴重的難治性抑鬱症患者身上，氯胺酮的療效還遠遠超越了陽性葯對照組咪達唑侖。氯胺酮在單一給葯的研究中普遍表現出良好的耐受性和安全性，但是擬精神病、擬交感神經和精神分裂等潛在副作用仍然存在。另外，氯胺酮用於抑鬱症的最佳劑量尚未明確，對不同患者可能會不一樣。

儘管靜脈注射氯胺酮對嚴重難治性抑鬱症患者有良好療效，但是靜脈給葯相當不便，所以也有一些研究著力於其他給葯途徑，比如鼻腔給葯。強生公司正積極開發鼻腔給葯的艾氯胺酮（氯胺酮的異構體），II期臨床數據顯示兩周內四次鼻腔給予艾氯胺酮在三個不同劑量（28、56和84mg）下都大大降低了難治性抑鬱症患者的抑鬱症評分。艾氯胺酮已獲FDA快速通道認定。

Ref: Skeletal formula of lanicemine (AZ

阿片類受體調節劑

內源性阿片肽系統的調節失常可能是難治性抑鬱症的病因之一，所以調節腦中的阿片樣物質或許會帶來不錯的抗抑鬱療效。AZD2327，一種選擇性δ-阿片受體激動劑，在雙盲試驗中，與安慰劑相比未顯示有抗抑鬱或抗焦慮作用，但在服藥後有抗焦慮響應的患者體內，其主要代謝物AZ12311418顯著高於無響應患者，這將為δ-阿片受體激動劑的潛在抗焦慮作用提供初步證據。

而ALKS546，一種μ-阿片受體激動劑，最近被用於難治性抑鬱症的輔助治療，顯示出相當不錯的療效，且耐受性良好。兩個安慰劑對照研究已經完成，現正積極超募受試者開展有效性和安全性試驗。

膽鹼能調節劑

腦中高膽鹼能狀態可能是抑鬱症的另一成因，所以，抗膽鹼能藥物在抗抑鬱治療中或有一席之位。靜脈注射東莨菪鹼能有效緩解抑鬱症和焦慮症癥狀；CP-601,927（輝瑞）在最近的一個隨機雙盲安慰劑對照的試驗中未能改善患者抑鬱評級，但是分析有療效的個體，卻發現其瘦素水平顯著升高，這提示有望將瘦素水平作為預測療效的生物標誌物。

抗炎藥物

Sirukamab（GSK/強生）是一種IL-6全人源單抗，最初為類風濕關節炎而設計。由於IL-6的上調（炎症的標誌）也與抑鬱症的病理學相關，Sirukamab也可能具有抗抑鬱的作用。強生公司正開展一項臨床試驗評價Sirukamab輔助治療的抗抑鬱效果。

神經激肽-1受體(NK-1R)拮抗劑

多次臨床試驗結果均顯示，阿瑞匹坦和卡索匹坦的抗抑鬱作用都未能優於安慰劑組。然而，最近由於對NK-1受體高度且持久的飽和作用，另一種神經激肽-1受體拮抗劑奧維匹坦在開展進一步的研究，每天30mg和60mg的劑量都有十分顯著的抗抑鬱作用。基於這樣令人鼓舞的結果，進一步的研究開發應集中於對中樞神經系統NK-1受體接近100%的佔位的NK-1受體拮抗劑。

血管加壓素拮抗劑

Nelivaptan (SSR149415)是一種口服的非肽血管加壓素受體拮抗劑。在一個帕羅西汀對照的MDD試驗中，SSR149415未能區別於安慰劑組；而在依他普侖對照的試驗中，劑量為250mgb.i.d.的SSR149415卻具有顯著療效。此藥物作為抗抑鬱劑的有效性和安全性仍需進一步研究。

神經發生增強劑

有證據表明海馬體積減小是抑鬱症的病理變化，相反地，逆轉此缺陷將成為開發新抗抑鬱葯的重要靶點。由Neuralstem公司研發的NSI-189最近在抑鬱症患者中完成一期臨床試驗，顯示出良好的耐受性，並降低了各種抑鬱症指標，進一步試驗也正開展中。

結 語

儘管過去有許多失望，治療抑鬱症的新葯產品線仍在增長，如今最讓人興奮的目標在於調節谷氨酸能神經傳遞的藥物。當然，我們也須十分小心，因為有許多起初有潛力的藥物最終都經不住臨床試驗的考驗。但是，我們也要保持樂觀，堅持以及更好地理解如何分辨陰性與無內涵試驗結果對新抗抑鬱葯的持續開發相當重要。

更多抗抑鬱症藥物信息，查詢https://www.clinicaltrials.gov/等。

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