肺癌靶向藥物皮疹發生特點與分級治療

隨著對肺癌驅動基因研究的不斷深入，靶向表皮生長因子受體（EGFR）的酪氨酸激酶抑製劑（TKI）逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一種重要的治療方式。

它是目前用於治療EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌最有效的分子靶向藥物。突出代表有特羅凱、易瑞沙、奧希替尼、克唑替尼等。

儘管TKI在治療NSCLC方面顯現出很好的療效，但也會產生一些副作用，包括皮疹、甲溝炎、腹瀉、結膜炎、肝毒性以及間質性肺炎等（圖1）。但皮疹是最為常見的。

圖1.EGFR-TKI的主要不良反應

一、分子靶向藥物性皮疹的發病特點：

分子靶向藥物性皮疹出現的時間集中在用藥后的7～15天，其特點表現為散在性或融合性痤瘡樣的濾泡疹，主要分佈於軀幹、面部、頸部和頭皮。皮疹出現的常見順序為：頭面部→前胸後背→頸項部→腹部→腹股溝→會陰、肛周及四肢，其中多以頭面部為重，且皮疹多較密集、體積大，四肢則分佈較散在。

二、皮疹的預防和處理：

1.TKI的正確服用：

在表皮內，EGFR發揮著重要作用，例如：促進表皮生長、抑制分化、防止紫外線損傷、抑制炎症以及加速傷口癒合。EGFRTKI抑制EGFR后可影響基底層的角質化細胞的增生、分化、遷移以及黏附，這將導致皮膚毒性的發生。進食后TKI系統暴露量會增加，會進一步抑制EGFR，所以要在餐前1小時用或餐后2小時服用TKI以預防皮疹。

2.日常皮膚護理:

除了選擇正確時間服用藥物之外，還可以通過日常皮膚護理來預防皮疹（圖2）。包括儘可能避免過度使用肥皂而使用沐浴護膚品，同時還要避免日光曝晒，在戶外時要使用防晒霜（防晒值30以上）且穿上保護性衣物，另外由於酒精製劑會導致皮膚乾燥，還要注意使用不含酒精的滋潤霜進行常規護膚。

圖2.TKI的預防——日常皮膚護理

3.藥物預防：

根據2014年ASCO會議上的一項泛加拿大EGFR-TKI相關皮疹研究（III期研究）發現[1]，預防性使用米諾環素可顯著減少嚴重（3級）皮疹發生率，顯著延緩皮疹發生的時間，提高患者治療依從性。

米諾環素又稱二甲胺四環素或美滿環素，是一種廣譜抗菌的四環素類抗生素。能與tRNA結合，達到抑菌的效果。米諾環素比同類藥物具有更廣的抗菌譜，具有抑菌活性。皮膚科常用於治療痤瘡患者，而米諾環素預防皮疹的主要原因為減少體內炎性反應，而不是抗菌。

皮疹的預防從使用TKI的第一天開始，一天兩次，每次口服100mg米諾環素，持續4周；之後每4周觀察一次，直到出現皮疹並做相應的治療。如果患者不能耐受標準劑量，可在醫生指導下調整劑量。其嚴重（3級）皮疹發生率可從34.1%降低至9.5%，大大降低了皮疹的發生率。此外，預防性使用米諾環素可以大大延緩皮疹發生的時間，從12天延緩至17.4天。除此之外，需要根據皮疹的發生進行TKI藥物劑量的調整，反應嚴重的甚至需要暫停TKI的使用（一定要由主管醫生判定）。

4.皮疹的處理

在泛加拿大EGFR-TKI相關皮疹研究中，研究者根據皮疹的嚴重程度分為4級，並對每級採用不同的治療方法（詳見圖3）。無論幾級皮疹，出現后均可局部使用2％克林黴素、1％氫化可的鬆軟膏，一天兩次。嚴重的需要暫時停用TKI（一定要由主管醫生判定），並加服米諾環素，結痂破損局部使用2％克林黴素、0.1％曲安奈德軟膏。

除此之外，尿素軟膏、尿素維生素E軟膏、利康安皮膚修復噴霧等都可以應用於靶向藥引起的皮疹。

圖3.皮疹的分級治療方案

由於TKI是一種特異性的分子靶向藥物，只作用於腫瘤細胞，對周圍正常組織、細胞的損害較小，儘管沒有一般化療藥物的毒副作用反應，如噁心、嘔吐和脫髮等，但它有其獨特的副作用，表現為全身皮膚黏膜的廣泛性藥物性濾泡疹。

通過學習和了解TKI的不良反應，盡最大可能減輕藥物所致的副作用，避免皮疹的感染和減輕患者的不適感，讓患者盡應可能地在舒適的環境中接受診療，盡量提高患者生活質量，延長其生存期。

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