小細胞肺癌患者的新希望

肺癌是全球範圍內發病和死亡人數均排名第一的惡性腫瘤。在肺癌中，非小細胞肺癌占絕大多數，研究較多，治療方式較為成熟，預后也較好。

而今天我們要說的是肺癌中一個沉默的「小群體」——小細胞肺癌（SCLC）。

小細胞肺癌——肺癌界難啃的「硬骨頭」在我們的印象中，小細胞肺癌有以下幾個特：

——在肺癌整體發病比例中佔少數（13%-15%）

——缺乏有效的靶向治療手段，適用於非小細胞肺癌的靶向藥物（ VEGF、IGFR、mTOR、EGFR、HGF）治療小細胞肺癌臨床試驗均失敗

——較難發現，Ⅰ期確診患者僅5%

——死亡率高，晚期小細胞肺癌5年生存率僅為1%

可以看出，小細胞肺癌比例雖小，但卻是個比較難啃的「硬骨頭」。每次非小細胞肺癌新葯問世都有科學家嘗試用其治療小細胞肺癌，但效果均不好，國外有學者甚至將小細胞肺癌比喻成「藥物研發的墳墓」，足以見其難治程度。直到最近幾年，才陸續有專門治療小細胞肺癌的新葯。

化療的貢獻初治小細胞肺癌對化療有效率極高，但多數患者很快就會複發。根據患者化療完成到複發的時長，可將患者分為難治型（<45天）、抵抗型（>45天,<90天）和敏感型（>90天）。通常認為，化療完成到複發的時長越長，再次進行化療有效可能性越高。

NCCN指南指出如果患者初次化療效果差，則傾向於直接進入臨床試驗尋求新的治療方法；初治后6個月內複發的患者改用拓撲替康、氨柔比星等藥物繼續進行化療，Nivolumab + Ipilimumab的免疫治療組合也在2017年V2版本更新入2A類推薦新葯；6個月以後複發的患者，推薦使用初治藥物重新進行化療。

柳暗花明的新葯研發

免疫治療

2017年6-7月臨床試驗Checkmate032和Keynote028均公布出結果，為化療后複發的小細胞肺癌患者提供了一項新選擇。

免疫治療藥物在小細胞肺癌中的試驗數據

值得注意的是免疫治療發揮效果較為緩慢，通常需要3-6個月，患者的預計生存期要超過此時長才適宜使用。另外，近期在世界肺癌大會2017年會（WCLC2017）上公布的最新數據顯示，Nivolumab聯合Ipilimumab，在腫瘤突變負荷高的小細胞肺癌患者中顯示了非常好的療效，一年生存率62%，Nivolumab單葯治療為35%；Nivolumab聯合Ipilimumab有效率高達46%，也遠高於Nivolumab單葯治療的效果（21%）。

抗體藥物偶聯物

抗體藥物偶聯物就是用化學或生物學方法，將抗腫瘤藥物和能夠結合在腫瘤細胞上的藥物進行偶聯，從而達到精確殺傷腫瘤的目的。

Rova-T針對DLL3靶點，是治療神經內分泌瘤的新希望。基於2016年公布的臨床試驗結果，正在開展大規模Ⅲ期臨床試驗。

Rova-T對小細胞肺癌中的試驗數據

IMMU-132用於治療1線及以上化療無效小細胞肺癌患者效果喜人。

I MMU-132對小細胞肺癌的試驗數據

PARP抑製劑

在PARP抑製劑中，研發較快的當屬Veliparib。2015年臨床試驗E2511的Ⅰ期結果報道，Veliparib聯合順鉑/依託泊苷，在7位可評估廣泛期小細胞肺癌患者中，28.6%（2/7）病情穩定，57.1%（4/7）部分緩解，14.3%（1/7）完全緩解。

Veliparib對小細胞肺癌的試驗數據

聯合治療組3-4級血液學毒性的發生率更高。 PFS的分層分析發現LDH升高的男性患者可從聯合方案中獲益。該研究關於腫瘤標本預測性生物標誌物分析，有望為篩選適合PARP抑製劑聯合化療的患者提供依據。

轉錄抑製劑

Lurbinectedin是正在研發的一種RNA聚合酶Ⅱ抑製劑，其聯合阿黴素二線治療小細胞肺癌的Ⅰb期臨床試驗中，67%患者出現緩解，10%患者完全緩解。基於此項結果，大型Ⅲ期臨床試驗ATLANTIS已於2016年8月啟動，試驗主要終點為無進展生存期。

表觀-免疫抑製劑

RRx-001通過調節腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞的表觀遺傳學特性來影響腫瘤的免疫微環境，達到治療惡性腫瘤，使腫瘤患者對化療恢復敏感性的目的。

目前已有超過170例患有不同惡性腫瘤的患者接受過RRx-001的臨床試驗治療。在正在進行的針對包括小細胞肺癌在內的4種惡性腫瘤的Ⅱ期臨床試驗中，50%的可評估患者使用該藥物后對一線化療恢復了敏感性。

綜上所述，小細胞肺癌雖然棘手，但並非無葯可治。上述藥物試驗信息由新加坡醫院提供，有的已上市，有的進入了Ⅲ期臨床階段，相信不久的將來小細胞肺癌患者的生存率和生存期都將被改寫。