一文初識「重大新葯創製」

作者: 強森

國內葯企的潛心學習，使我國藥品需求得以緩解，製藥業慢慢「站了起來」；改革的不斷深化，讓我國走向仿製大國，製藥業逐漸「富了起來」；而「落後就要挨打」的教訓又告訴我們，創新才是一個民族進步的靈魂，製藥業必須要「強起來」！基於此，國家出台了一系列激勵政策，來引導製藥業的新葯研發，國家科技重大專項「重大新葯創製」也因此誕生。且直至今日，專項依然作為國家重要的支持鼓勵方式，從各個方面推動著我國新葯創製的穩步發展，助力國家藥品行業快速「強起來」！

重大新葯創製~背景簡介

2007年底，國家科技重大專項「重大新葯創製」實施方案通過國務院常務會議：根據方案《國家中長期科學和技術發展規劃綱要(2006~2020年)》，2008年啟動重大專項「十一五」第一批課題，組織方式依據「公布指南、自由申請、專家評審、擇優選擇」的原則進行，由國家衛生計生委和軍委後勤保障部牽頭組織實施，實施期為2008~2020年，按照三個五年計劃分階段落實。

專項是以實際應用和產業發展為導向，主要目標為針對嚴重危害我國人民健康的10類(種)重大疾病(惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、肺結核、病毒感染性疾病以及其他常見病和多發病)，研製一批重大藥物，完善國家藥物創新體系，提升自主創新能力，加速我國由仿製向創製、由醫藥大國向強國的轉變；項目啟動時的重點任務包括新葯研發、技術改造、平台建設、基地建設、關鍵技術五個方面，跨越了藥物應用基礎研究、新葯開發、新葯產業化等整個過程，旨在推動我國醫藥產業由仿製為主向自主創新為主轉變。

專項總體組成員~4位院士(十三五)

技術總師：

桑國衛 (中國工程院院士)

副總師：

張伯禮 (中國工程院院士)

陳凱先 (中國科學院院士)

陳志南 (中國工程院院士)

重大新葯創製目標的不斷深化

「十一五」重點實施的內容和目標

重點研究化學葯和生物葯新靶標識別和確證、新葯設計，以及藥物大規模高效篩選、藥效與安全性評價、製備和成藥性預測關鍵技術，開發療效可靠、質量穩定的中藥新葯，研製30~40個具有知識產權和市場競爭力的新葯，完善新葯創製與中藥現代化技術平台，初步形成支撐我國葯業發展的新葯創製技術體系。

「十二五」重點實施的內容和目標

針對滿足人民群眾基本用藥需求和培育發展醫藥產業的需要，突破一批藥物創製關鍵技術和生產工藝，研製30個創新藥物，改造200個左右藥物大品種，完善新葯創製與中藥現代化技術平台，建設一批醫藥產業技術創新戰略聯盟，基本形成具有中國特色的國家藥物創新體系，增強醫藥企業自主研發能力和產業競爭力。

「十三五」重點實施的內容和目標

在創新藥物研究開發上，擬研製30個新葯，8~10個為原創性新葯；在國產新葯國際發展上，研製並推動20~30個化學葯及其高端製劑，3~5個新中藥，3~5個新生物葯國際化；研製20~30個臨床亟需重要品種；在重大關鍵技術研究方面，突破10~15項重大核心關鍵技術，發展10~15項前瞻性新技術。

專項資金投入

據統計，截至2015年底，中央財政投入近128億元，各方配套經費近200億元，傾力支持該專項的1595個立項專題；「十一五」期間，重大專項在化學葯的部署方面，共安排專項投入10億元左右，支持項目300多項，「十二五」期間支持的項目增加到接近600項，其中一部分是從「十一五」延伸而來，支持的經費增加到22億元，新審批進入臨床或取得新葯證書的研究成果顯著增加；且每輪扶持均涉及國內數家上市葯企，入選課題的公司除了獲得科研經費支持之外，在新葯註冊審批上也享有優先審批的待遇，有專設的快速通道保障新葯審批效率。

專項成果產出

截至「十二五」末，累計90個品種獲得新葯證書，其中包括手足口病EV71型疫苗、Sabin株脊灰滅活疫苗、西達本胺、埃克替尼、阿帕替尼等二十多個1類新葯(見表1)，是專項實施前總和的近5倍；135個品種獲得臨床批件；技術改造200餘種臨床急需品種，其中涉及15.3%的國家基本藥物。

新藥專項重點支持綜合性大平台、單元技術平台、資源平台等創新藥物研發技術平台建設，逐步形成了以科研院所和高校為主的源頭創新、以企業為主的技術創新、上中下游緊密結合的網格化創新體系。

實現直接經濟效益1600億，企業創新主體地位持續增強，2015年規模以上企業研發投入約450億元，較2010年翻兩番；工業主營業務年收入過百億的醫藥企業由專項實施之初的2家增加至2015年的11家，促進規模以上醫藥工業增加值年均增長13.4%，居各工業各門類前列。

獲國家科技獎勵51項，其中，現代中藥新葯發現和評價技術平台建設等5個項目獲得國家科技進步一等獎；吸引和集聚了國外高級人才915人，其中「千人計劃」人才近200名，居各專項之首。

專項藥品審評情況

2008~2016年，進入CDE的專項藥品共計312個(以受理號計)，僅20個品種處於「在審評」狀態，其它均已評審完成，各年具體情況如下所示，見圖1：

圖1：專項品種不同年份受理情況

2008年以來，CDE對專項品種的審評速度及效率呈上升趨勢，專項藥品申請臨床試驗和申報生產的平均時長分別為17個月和33個月，其中專項1.1類申請臨床試驗和申報生產的平均審評時長分別為15.5個月和25個月，專項3.1類分別為18個月和24個月，分別快於我國1.1類新葯總體審評時長，及3.1類新葯總體審評時長，詳情見表2：

表2：專項品種2008~2016年審評平均時長(月)

2008~2016年專項1類新葯，篩選出公布招標信息的15種新葯，通過米內網查詢其在各省的中標信息，詳情見表3：

代表成果簡介

埃克替尼

貝達的鹽酸埃克替尼(凱美納®)，口服片劑(每日3次)，是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TKI)抑製劑，被譽為堪比「兩彈一星」的中國第一個具有完全知識產權的小分子靶向抗腫瘤用藥，於2011年獲CFDA批准上市；主要定位於非小細胞肺癌，與主要競品易瑞沙相比，其日治療費用更低，且臨床研究顯示凱美納安全性更佳，2016年凱美納銷售額突破10億RMB。其化學結構見圖2：

圖2：鹽酸埃克替尼化學結構

阿帕替尼

恆瑞的甲磺酸阿帕替尼(艾坦®)，口服片劑，最初由美國AdvenchenLaboratories首次合成，之後由江蘇恆瑞醫藥開發，是一種口服酪氨酸激酶抑製劑，選擇性地抑制VEGFR-2，於2014年底前獲CFDA批准上市，是全球第一個獲批的針對晚期胃癌的小分子靶向藥物。其化學結構見圖3：

圖3：甲磺酸阿帕替尼化學結構

尼妥珠單抗

百泰生物的尼妥珠單抗(泰欣生®)，靜脈注射，是全球第一個人源化EGFR單抗藥物，可用於多種消化領域惡性腫瘤；與同類競品西妥昔單抗相比，泰欣生人源化程度更高，免疫原性等不良反應更少。最初，尼妥珠單抗是由分子免疫學中心(CIM)開發，2006年獲印度中央藥品標準控制組織(CDSCO)批准，2008年獲CFDA批准，適應症為頭頸癌。其氨基酸序列見圖4：

圖4：尼妥珠單抗氨基酸序列

西達本胺

深圳微芯生物研製的西達本胺(愛譜沙®)，口服片劑，2014年獲中國CFDA批准，是全球首個組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑製劑，也是第一個僅完成II期臨床就獲批的原創新葯，用於複發性或難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的治療。此外，西達本胺用於治療非小細胞肺癌和乳腺癌的研究分別處於臨床II期和II期。其化學結構見圖5：

圖5：西達本胺化學結構

艾瑞昔布

江蘇恆瑞醫藥公司研發的艾瑞昔布(恆揚®)，口服片劑，2011年獲中國CFDA批准上市，是一種選擇性環氧化物水解酶-2(COX-2)抑製劑，屬於輝瑞公司「西樂葆」(塞來昔布)的me-too類產品，用於緩解骨關節炎的疼痛癥狀。恆瑞早在十年前就啟動了艾瑞昔布的研發項目，經歷了艱苦的努力和長期的等待，該產品終成功上市，這也是公司首個獲批的創新葯。其化學結構見圖6：

圖6：艾瑞昔布化學結構

康柏西普

成都康弘生物科技公司研發的康柏西普(朗沐®)，注射用溶液，2013年獲中國CFDA批准上市，是一種VEGF抑製劑，該葯批准的適應症為新生血管(濕性)年齡相關性黃斑變性。康弘生物通過對郎沐這一創新葯的推廣，實現了在眼科小市場的大爆發，直接影響同類產品雷珠單抗，迫其降價，創造了輝煌的戰績。

2017年度專項申報課題簡介

2017年度專項申報課題主要為定向委託、定向擇優，以及公開擇優課題。其中，定向委託和定向擇優課題以國家重大需求和問題為導向，強化課題的頂層設計。定向委託課題明確牽頭單位，由牽頭單位按照本指南規定的研究內容，組織集成優勢單位，編製課題實施方案，並填寫正式申報書，經專家多輪論證不斷完善後形成立項建議。詳情見下表4：

定向擇優課題採取公開申報，由符合條件的優勢單位自主申報，經專家評審確定牽頭單位和參與單位，並提出整合建議，由牽頭單位組織各參與單位再次編製課題實施方案並填寫正式申報書，通過專家多輪論證不斷完善後形成立項建議。見圖7：

圖7：2017重大新葯創製定向擇優課題

公開擇優課題由申報單位自主申報，經評審專家兩輪評審后，擇優遴選並分類整合(採取二級合同單獨管理)后提出立項建議，如符合定向委託或定向擇優課題支持方向的則納入相應課題。鼓勵國內課題申報單位與境外(包括港澳台地區)研發機構聯合申請。鼓勵在國內創新創業的海外高層次人才申報課題。見表5：

小感

隨著一批批重大新葯的獲批上市，我國創新型新葯正在逐步向國際接軌，國家從仿製葯大國向創新葯強國的轉型，已初步看到希望，企業也因此而更具國際競爭力。但不可否認的是，我們距離真正意義上的新葯，還存在一定距離。重大新葯創製的實施，一定程度上加快了國內新葯研發體系的建設，也產出了一部分高質量的創新葯，但從每年的指南中也不難看出，國家對於創新型新葯的定位也要求越來越高。且重大新藥專項的申請，也是存在很高的門檻的，專項對申請人的職稱情況、對申請團隊的基礎建設、以及對申請企業單位的研發實力審核，都是極其嚴格的，項目想獲得資助，整體來看是需要各方面長期的積累的。不過，國家也正在對一批成立時間不長、發展步伐迅速的公司給予支持。希望吧，隨著專項的不斷實施，國家在一批批專項成果產出的同時，國內葯企也能因此而獲得一輪創新的春天。