晚期黑色素瘤患者，nivolumab進展后能不能繼續用藥？

編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

免疫檢查點抑製劑有其獨特的療效相應模式，RECIST標準並不完全適用於免疫治療的療效評價。有部分患者在接受免疫治療后表現為假性進展，在傳統標準評價為進展後繼續用藥，患者仍能繼續獲益。近期，發表在《JamaOncology》雜誌上的一項回顧性分析，匯總了兩個III期研究的數據，評估進展後繼續使用nivolumab治療的療效和安全性。

背景

免疫檢查點抑製劑有其獨特的療效相應模式，RECIST標準並不完全適用於免疫治療的療效評價。這些獨特的療效相應模式包括腫瘤表現為假性進展或出現新病灶等。在晚期黑色素瘤患者中，接受ipilimumab單抗（CTLA-4單抗）治療的ORR為10%，接受nivolumab或pembrolizumab（抗PD-1單抗）治療的ORR為7%-9%。Nivolumab是一個全長人源化的單克隆抗體，通過阻斷活化T細胞上的PD-1和其配體PD-L1（腫瘤細胞），PD-L2（腫瘤浸潤淋巴細胞）的結合發揮作用。在CheckMate066研究中，nivolumab對比達卡巴嗪可以顯著延長晚期黑色素瘤的PFS和OS，在CheckMate067研究中，nivolumab對比ipilumab可以顯著提高客觀緩解率。目前，nivomumab單葯已經在全球很多國家獲批用於晚期黑色素瘤的治療。

在CheckMate066研究中，入組BRAS野生型的初治晚期黑色素瘤患者，nivolumab對比達卡巴嗪可以顯著改善OS（HR=0.42；P<0.001），nivolumab單葯的ORR為40%，其中接近30%的患者最佳療效為PD。在CheckMate067研究中，對比ipilumab（2.9個月），nivolumab聯合ipilumab組（11.5個月）和nivolumab單葯組（6.9個月）的PFS顯著更長（P<0.001）。其中聯合治療組，nivolumab單葯組和ipilumab單葯組患者，最佳療效為PD的患者分別為23%，38%和49%。

通常而言，疾病進展的患者認為是免疫治療失敗，需要停葯，但是免疫相關的延遲反應也提示疾病進展的患者可能從免疫檢查點抑製劑的繼續治療中獲益。因此，在研究設計時，允許RECISTV1.1標準定義為進展的患者，如果研究者認為患者有臨床獲益，且藥物耐受性好，可以繼續用藥。這一回顧性分析旨在晚期黑色素瘤患者中評估，在第一次RECISTV1.1標準定義為進展的患者中，繼續使用nivolumab的安全性和潛在獲益。

方法

這是一項回顧性的分析，匯總了CheckMate066研究中nivolumab單葯組（n=206）和CheckMate067研究中nivolumab單葯組（n=313）的患者，研究入組流程圖如下圖1.患者接受nivolumab，3mg/kg，每2周治療，靜脈用藥直至疾病進展。在這一分析中，患者在第一疾病進展後繼續治療定義為：最後1次接受nivolmab治療距離第一次評估進展超過6周以上（TBP組）。在RECIST評估疾病進展后停止nivolumab治療的患者定義為非繼續治療組（non-TBP組）。

圖1. 研究入組流程圖

研究入組了組織學確診的不可切除的III或IV期惡性黑色素瘤，患者既往未接受過挽救性系統治療。要求患者有可測量病灶，ECOGPS評分0-1分。在CheckMate066研究中，所有患者均為BRAF野生型黑色素瘤；在CheckMate067研究中，BRAF野生型和突變型的黑色素瘤患者均可入組。

結果

1. 患者基線時的臨床特徵

共526例患者接受了nivolumab單葯治療，306例（58%）患者疾病進展，進展的患者中85例（28%）繼續nivolumab治療（TBP組），221例（72%）患者停止治療（non-TBP組）。相比於non-TBP組，TBP組患者的基線PS評分為O分的患者比例相對更高（84%vs 66%），且相對的預后特徵更好，如M1c疾病的比例更低（48% vs69%），LDH>正常值上限（ULN）的患者比例29% vs49%。在整個TBP組中，進行後繼續nivolumab治療，在第一次進展后，腫瘤縮小>30%的患者，基線時的預后特徵相對更好：M1c患者比例33%vs 48%；LDH>ULN的患者比例21% vs 29%；LDH>2倍ULN的患者比例 0 vs 5%。

2. 患者第一次進展時的臨床特徵

TBP組的患者相比於non-TBP組患者，第一次進展時多表現為靶病灶增大或出現新的病灶，但很少同時出現兩個病灶都進展，總結見下表1。此外，TBP組患者中ECOGPS評分為0分的患者比例更高（78% vs50%）。在TBP組進展後繼續治療，靶病灶>30%（簡稱為TBP>30%）的患者中，第一次進展時，沒有患者的LDH水平>ULN，且83%的患者ECOGPS評分為0分。在進展時腫瘤靶病灶的變化分別為，non-TBP組增加15%，TBP組減少9%，TBP>30%組減少45%。

表1. 患者第一次進展時的臨床特徵

3. 第一次進展前的療效和至疾病進展時間

在第一次疾病進展前，non-TBP組和TBP組的患者，接受nivolumab治療的ORR相當，分別為15% vs19%，中位PFS分別為2.6個月vs2.8個月，中位至客觀緩解時間都為2.6個月。相比於non-TBP組（5.6個月），TBP組患者的中位客觀緩解時間更短（4.4個月）。

4．治療持續時間和患者生存

在最後隨訪時間，TBP組中65例（76%）仍然存活，27例（32%）患者仍在接受治療。在TBP>30%的患者中，21例（87%）仍然存活，11例（46%）患者仍在接受治療。在第一次進展后，繼續接受nivolumab治療的患者中，TBP組接受nivolumab的中位劑量9次；TBP>30%組接受nivolumab的中位劑量16.5次。第一次進展到最後一次接受nivolumab治療的中位時間，TBP組為4.7個月；TBP>30%組為7.6個月。TBP組的85例患者中，36例（42%）患者組第一次進展后腫瘤體積縮小。從隨機接受nivolumab治療開始計算OS，TBP組和non-TBP組的中位OS分別為未達到和10.6個月，24個月的OS率分別為59%和25%。

圖2. TBP組的治療持續時間（A）和TBP>30%組的治療持續時間（B）

圖3. TBP>30%組患者在第一疾病進展後繼續治療腫瘤的體積縮小比例

5. 安全性

TBP組和non-TBP組任意級別的治療相關的AEs相似，但是TBP組發生率相對更高。治療相關的3-4度AEs發生率組non-TBP組和TBP組相似（4%vs6%）。最常見的任意級別的治療相關的AE包括皮膚毒性（non-TBP組和TBP組分別為26%和51%）；肝臟毒性（non-TBP組和TBP組分別為2%和2%）。

表2. 治療相關的AE對比

結論和點評

這一回顧性匯總分析數據提示，一些初治的晚期黑色素瘤患者，組接受nivolumab治療第一次進展後繼續用藥，可以取得顯著的臨床獲益。且繼續治療組不良事件發生率與停葯組相似。這一研究結果提示，免疫治療有其特殊的療效反應譜，但如何篩選哪些患者可以從進展后的繼續治療中獲益，後續還需要進一步明確。

參考文獻

Nivolumab for Patients With Advanced Melanoma Treated BeyondProgression Analysis of 2 Phase 3 Clinical Trials. JAMA Oncol.2017;3(11):1511-1519. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1588

責任編輯：腫瘤資訊-小編版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。