從不同領域深入探討肺癌免疫治療的臨床應用和研究方向

編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

2017年1月20日，阿斯利康第一屆肺癌高峰論壇在深圳成功舉辦，會議回顧了肺癌領域年度研究進展，並探討了肺癌精準治療的挑戰和未來。回望2017，免疫治療進展顯著，PACIFIC等重磅研究再次引領了肺癌治療的變革。在本次高峰論壇上，腫瘤資訊特邀我國腫瘤內科、放療科和腫瘤外科的中青年專家對話國際肺癌免疫治療領域的大咖——來自美國Moffitt癌症中心的Scott Antonia教授，分別從不同領域深入探討肺癌免疫治療的臨床應用和研究方向。

胡潔教授：大家好，我是來自復旦大學附屬中山醫院呼吸內科的胡潔醫生，今天有幸邀請到PACIFIC研究的PI Scott Antonia教授與我們一起探討肺癌免疫治療。

楊帆教授：大家好，我是來自北京大學人民醫院胸外科的楊帆醫生，歡迎Scott Antonia教授的到來。

朱正飛教授：大家好，我是來自復旦大學附屬腫瘤醫院放療科的朱正飛教授，今天有幸請到Scott Antonia教授與我們一起洞見肺癌免疫治療。

Scott Antonia教授：大家好，我是來自美國Moffitt癌症中心的腫瘤內科醫生，專註於肺癌治療，近年來參與了多個晚期和局部晚期肺癌免疫治療的臨床研究設計。

朱正飛教授：我是放療科醫生，更多關注放療和免疫治療的聯合。在PACIFIC研究中，我們觀察到3度或以上的肺毒性，兩組發生率相當。我們知道，放療會引發放射性肺炎，而免疫治療可引發自身免疫性肺炎，那麼放療和免疫的聯合會不會加重肺毒性？抗PD-1單抗和抗PD-L1單抗在與放療聯合上，引發的肺毒性是否有差異？

Scott Antonia教授：我不認為抗PD-L1單抗治療引發的自身免疫性肺炎較抗PD-1單抗更輕。事實上，放療引發的放射性肺炎和免疫檢查點抑製劑引發的自身免疫性肺炎作用機理不同。因此，當放療和免疫治療聯合使用時，可能並不會加重肺毒性。目前，我們正在進行抗PD-1單抗nivolumab的臨床研究，胸部放療結束后的局限期SCLC立刻接受nivolumab治療，在這個研究中我們沒有觀察到額外的肺毒性。此外，目前在美國正在進行一項nivolumab聯合放療治療局限期SCLC的臨床研究，這一研究也未報道有嚴重的肺毒性。主要的原因在於免疫治療引發的自身免疫性肺炎是T細胞介導的，而放療引發的放射性肺炎是因為物理損傷導致的，因此這兩種治療方案同時使用並不會額外增加肺毒性。

朱正飛教授：在PACIFIC研究中，患者在同步放化療結束后再接受免疫治療的維持，如果採用同步放化療聯合免疫治療的模式，是否可以進一步增加療效？

Scott Antonia教授：在PACIFIC研究中，入組了放化療結束42天內的患者接受抗PD-L1單抗Durvalumab治療。在後續的分析中，對比了放化療結束2周內結束免疫治療和放化療結束更長時間後接受免疫治療，這兩組患者的療效，結果顯示，療效並沒有差異。目前，我們也正在進行相關的研究，患者接受抗CTLA-4單抗和放療聯合治療（因為放療可以促進腫瘤是否一些炎症因子，加速T細胞活化），後續再接受抗PD-1和PD-L1單抗治療患者。聯合採用免疫治療和放療的模式有可能進一步增加療效，但也可以加重毒性，需要後續進一步的研究。

胡潔教授：目前，免疫治療單藥物已經獲得FDA批准用於晚期NSCLC二線治療，此外，Pembrolizumab聯合化療也已經獲批用於晚期非鱗NSCLC一線治療。近日，來自官方的新聞稱III期研究KEYNOTE189取得陽性結果，目前還沒有公布具體的研究數據。請問Scott Antonia教授，您如何評價免疫檢查點抑製劑聯合化療在晚期NSCLC一線治療的地位？KEYNOTE189研究入組時並沒有檢測PD-L1表達和TMB等免疫療效預測標誌物，對於免疫檢查點抑製劑聯合化療用於晚期NSCLC一線治療，是否應該篩選入組人群？

Scott Antonia教授：在II期KEYNOTE-021研究中，Pembrolizumab聯合化療顯示出非常好的療效，但這個研究入組的樣本量較小，並不是隨機III期研究，因此需要進行III期的研究來進一步驗證。從II期研究的數據來看，免疫預測標誌物對患者的療效並沒有非常重要的影響。我認為，對於PD-L1高表達的患者中，接受免疫檢查點抑製劑單葯治療的有效率較高，在此基礎上聯合化療，並不能進一步顯著增加療效，而化療的毒副作用也不容忽視，因此，對於這類患者，不需要採用免疫聯合化療的方案。

胡潔教授：另一個比較關注的問題是聯合化療方案的選擇。我們知道，不同化療藥物對腫瘤細胞的作用機制不同，對免疫周期的調節也不同。您認為，在考慮免疫治療聯合化療時，不同的化療方案療效是否有差別？

Scott Antonia教授：我不認為不同的化療方案療效會有差異，化療能起到激活免疫微環境的作用。免疫檢查點抑製劑起效的作用機制在於抗原遞呈細胞和效應T細胞的相互作用。而化療的作用是使抗原遞呈細胞能夠更好的識別腫瘤，因此不同的化療方案影響不大。目前，Atezolizumab和Pembrolizumab聯合化療的方案不同，Atezolizumab聯合紫杉醇卡鉑和貝伐珠單抗；而Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑。

胡潔教授：IMPOWER150研究中，Atezolizumab聯合紫杉醇卡鉑和貝伐珠單抗，有別於Pembrolizumab聯合化療的研究，您對IMPOWER150研究有何評價？

Scott Antonia教授：IMPOWER150研究中，採用Atezolizumab聯合化療伴或不伴貝伐珠單抗，在這個研究中貝伐珠單抗是否進一步增加療效，我們還不確定，可能會有一定作用。因此，聯合貝伐珠單抗可能是有必要的。

胡潔教授：從您剛剛的評價中，我們了解到，在晚期NSCLC的治療中，不僅需要免疫治療、化療，還需要針對腫瘤微環境的治療，如抗血管生成治療。

Scott Antonia教授：是的，目前大多數的晚期NSCLC都可以從化療和免疫檢查點抑製劑的序貫治療中獲益。在隨機臨床研究中，我們觀察到，先隨機到化療組的患者和先隨機到免疫治療組的患者相比，OS是有差異的，這可能是因為部分隨機到化療組的患者後續沒有機會接受免疫治療。因此，我個人認為，對於腫瘤侵襲性強且有癥狀的患者，可以考慮採用免疫聯合化療的方案，使得患者的獲益最大化；這類患者如果先接受化療，治療療效欠佳，患者後續能夠接受免疫治療的機會不大，這一類患者在臨床上大概佔20-25%。目前，我們腫瘤中心正在進行這樣的研究，對於晚期NSCLC，首先會檢測患者PD-L1表達，如果PD-L1表達>=50%，我們會推薦患者接受Pembrolizumab單葯治療；其餘的患者可能會參加免疫聯合化療的臨床研究或化療序貫免疫治療的研究。如果是疾病進展快速的患者，我們會推薦其接受免疫治療聯合化療。目前，對於晚期NSCLC的免疫治療，我們還有很多探索的空間，接受免疫治療的晚期NSCLC患者5年生存率僅為15%左右，因此，還需要更多的研究來進一步提高患者的療效。如果患者既往已經接受過單葯免疫治療和化療，後續再接受免疫聯合化療的有效率可能欠佳。總體而言，對於晚期NSCLC的最佳治療模式，因根據目前正在進行的臨床研究，治療中心以及患者既往的治療史來綜合選擇。

胡潔教授：對於免疫治療的作用機制我們還需要進一步的研究，免疫治療的療效也有待進一步提高。我們知道，不同的腫瘤患者，其腫瘤微環境，PD-L1的表達水平等均不同，請問Scott Antonia教授，我們該如何開展精準免疫治療的研究？靶向治療的研究設計和免疫治療有何不同？

Scott Antonia教授：對於靶向治療，通常都有非常可靠的標誌物，且標誌物比較穩定，如基因突變，在腫瘤治療過程中，標誌物不會變化。而免疫治療的標誌物不同，腫瘤微環境受腫瘤細胞的正常生理調控，因此PD-L1表達是可變的，且不同部位，PD-L1的表達也不同，因此，要探尋免疫治療的療效標誌物更為困難。未來，免疫治療的重大進展將有賴於探尋最佳的療效預測標誌物，可能不同的免疫治療方案、不同的疾病，標誌物的選擇都不同。

楊帆教授：我是一名腫瘤外科醫生，請您就未來免疫治療和外科聯合應用策略做一些展望？在新輔助治療中，腫瘤原發灶和局部的淋巴結還在，即免疫治療起作用的靶點還在，包括腫瘤抗原和腫瘤浸潤淋巴細胞；而手術后，腫瘤原發灶已經切除，當然此時調節性T細胞（即抑制免疫反應）的細胞也已經清除。因此，新輔助治療和輔助治療，何時使用免疫治療效果更好？此外，CTLA-4和PD-1/PD-L1在免疫活化的不同階段起作用，但在手術清除了局部淋巴結后，再使用抗CTLA-4單抗是否有效？我們知道，在III期高風險的黑色素瘤患者中，手術清掃了淋巴結后，再接受抗CTLA-4單抗治療可以延長患者的OS。

Scott Antonia教授：在術后，腫瘤抗原和T細胞均被清除，這個時候再使用抗CTLA-4單抗的作用不大，因此新輔助治療使用抗CTLA-4單抗更為有效。目前已經有好幾個臨床研究正在探索免疫治療用於I-IIIA期可切除非小細胞肺癌的新輔助治療，且前期的數據看到了很好的療效，很多患者新輔助治療后取得了病理完全緩解，且手術切除后的標本可以進一步進行免疫作用機制的研究。因此，免疫治療用於早期NSCLC新輔助治療是一個有前景的治療策略。理論上而言，免疫治療用於新輔助治療比用於輔助治療更有前景。

胡潔教授：誠然，我們對免疫治療仍充滿未知，期待更多研究探索。在此，感謝Scott Antonia教授給我們帶來免疫治療之洞見。

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