重新認識乳腺癌：基於分子分型的乳腺癌流行病學新認識
來源：SIBCS
乳腺癌是具有高度內部異質性的疾病，基於特異基因表達的分子分型包括管腔A、管腔B、HER2過表達和基底樣等亞型，並有效區分了乳腺癌的分子生物學行為和臨床特點，得到廣泛認可和應用。基於分子分型的乳腺癌流行病學中，對傳統確認的乳腺癌危險因素，在不同乳腺癌亞型中的作用具有明顯差異。乳腺癌的發病危險因素傾向於作為構成預后的保護性因素，這種矛盾可能與不同乳腺癌亞型之間的差異有關。未來的乳腺癌流行病學應注重針對分子亞型開展更加精準的研究，本文將對基於乳腺癌亞型的流行病學新認識進行綜述。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其流行病學研究歷史悠久，成果豐厚。因有充足的數據積累，乳腺癌發病風險因素已基本清楚，但均是基於將乳腺癌視為一種疾病，未考慮其內部異質性的問題。乳腺癌分子分型改變了乳腺癌流行病學的研究和認識模式【1】。不同亞型之間乳腺癌風險因素有顯著差異，乳腺癌的風險因素需要依據其亞型重新研究、認識和歸納。
1乳腺癌的流行病學特徵和分子分型
乳腺癌是全球女性發病和死亡第1位的惡性腫瘤。世界衛生組織（WHO）發布的國際腫瘤登記中心的報告數據顯示，全球每年新增乳腺癌病例115萬，佔全部女性腫瘤的23%；死亡病例41萬，佔全部女性腫瘤的14%【2】。乳腺癌流行病學的一個重要特徵是其年齡別發病率呈現雙峰分佈，這種分佈反映了乳腺癌具有較高的異質性。雌激素受體（ER）陰性和陽性乳腺癌被認為是兩種不同的疾病，有研究發現ER陰性乳腺癌的年齡分佈構成了前一個高峰，出現在50歲左右，而ER陽性乳腺癌構成后一個高峰，出現在70歲左右【3】。從乳腺癌發病趨勢分析，ER陽性的發病率呈上升趨勢，而ER陰性呈下降趨勢，反映了兩種亞型之間不同的病因。不同的ER狀態構成了乳腺癌分型的基礎，乳腺癌不再是一種單一疾病，而是由多種亞型組合構成的一類疾病。
近年來高通量技術的進步促進了對乳腺癌基因組的認識，也推動了乳腺癌分子分型發展。藉助基因表達微陣列技術實現了對乳腺癌分子水平異質性的初步認識，向系統的乳腺癌分子分型邁進了一步，並鑒定出相關的臨床分子亞型。2000年Perou等【4】的研究成果對於乳腺癌分子分型具有劃時代意義。通過對基因表達譜的聚類分析將乳腺癌分成管腔A、管腔B、HER2過表達和基底樣型【4-5】4個主要的分子亞型。由於用於分型的關鍵基因在腫瘤內部重複檢測的一致性均佳，並在腫瘤之間有顯著性差異的基因，因此稱為「內在分型」。不同的基因表達模式反映了腫瘤細胞生物學的基本差異，更重要的是與臨床結局顯著相關，乳腺癌內在分型得到了廣泛的認可和應用。此後，研究者針對內在分型開發了多種簡化模式，如PAM50【6-7】和SCMGENE【8】等，以增強分型的實用性。分子分型的出現在過去十幾年中極大地改變了對乳腺癌基礎與臨床的認識，其在流行病學領域的應用也對傳統乳腺癌風險因素的認識和研究模式有所改變。
2乳腺癌發病和結局影響因素的新認識
乳腺癌的發生是環境因素和遺傳因素共同作用的結果，傳統流行病學研究對影響乳腺癌發病的環境因素認識較為清楚。從群體角度分析，生育因素、體型/肥胖、吸煙飲酒、運動、外源激素、電離輻射以及飲食等都與乳腺癌發生有關。然而，這些認識都是基於乳腺癌總體而言，不同亞型乳腺癌之間風險因素則存在較大差異【9】。生育因素是乳腺癌發病最主要的風險因素，有多項研究發現生育因素對不同亞型乳腺癌的發病風險影響不同【10-13】。一項綜合15個研究，包含21941例乳腺癌病例和864177例對照的Meta分析顯示，有生育史的女性發生管腔亞型乳腺癌的風險顯著降低25%（比值比：0.75，95%置信區間：0.70～0.81）。初次生育年齡晚顯著增加管腔亞型的發病風險（比值比：1.15，95%置信區間：1.00～1.32）。哺乳則同樣降低管腔亞型（比值比：0.77，95%置信區間：0.66～0.88）和基底樣亞型（比值比：0.79，95%置信區間：0.66～0.94）的發病風險【14】。一項西班牙隊列研究發現飲酒增加管腔A、管腔B和基底樣亞型乳腺癌發病風險，但不增加HER2過表達亞型風險【15】。另有研究顯示，吸煙僅增加管腔亞型乳腺癌的風險，而與基底樣等亞型風險無關【16】。
乳腺癌結局主要受患者的臨床病理特徵影響，組織學分級、病理類型、分期等都是重要的結局指標，不同亞型的乳腺癌患者結局也有顯著差異。乳腺癌發病年齡也是反映其惡性程度和結局的重要指標，有報道顯示發病年齡＜40歲的乳腺癌患者發生局部複發的風險顯著增高，但僅限於管腔亞型【17】，而且發病年齡＜40歲的管腔A（風險比：2.1，95%置信區間：1.4～3.2）和管腔B（風險比：1.4，95%置信區間：1.1～1.9）亞型死亡風險顯著增加【18】。除此之外，乳腺癌發病相關流行病學因素對患者結局也有一定的影響，由於乳腺癌患者生存期較長，完成乳腺癌預后因素的研究，需要大樣本、長期隨訪的前瞻性病例隊列，因此乳腺癌預后因素研究較發病因素相對滯后，導致較多流行病學因素與乳腺癌結局的關聯尚不能定論。國外已建立了多個乳腺癌結局研究隊列，並通過這些隊列開展生育因素和生活方式等與乳腺癌結局的關聯研究。而國內尚缺少成熟的乳腺癌病例隊列，對中國人群乳腺癌預后因素研究尚不足。
3乳腺癌發病與預后因素的「矛盾」及其成因
流行病學對乳腺癌發病風險因素的認識基本清楚，而預后因素卻較為模糊，以至於乳腺癌發病和結局風險因素時常被混同。基於隨訪隊列的研究發現，乳腺癌發病風險因素並不增加乳腺癌不良結局的風險，相反整合11個主要風險因素的分值與乳腺癌患者結局呈負相關，即乳腺癌發病風險越高的患者其結局越好【19】。在白種人種中也發現有相似的研究報道，分別整合環境因素、遺傳因素、遺傳和環境因素模型，均發現風險因素評分越高的乳腺癌患者其結局越好【20-22】。其中，Holm等【20】最有代表性的研究以泰爾-庫茲克10年乳腺癌風險評分（TCRS）和基於77個SNP的多基因遺傳風險評分（PRS）作為暴露，發現TCRS和PRS高評分的乳腺癌患者發生遠處轉移的風險顯著降低（風險比：0.69，95%置信區間：0.49～0.98），預示較好的結局。基於上述研究，構成乳腺癌發病與預后因素的「矛盾」，即乳腺癌發病的風險因素整體傾向於作為構成結局的保護性因素。這種矛盾導致基於發病風險因素確定的乳腺癌高危人群，使其惡性度高的乳腺癌患者可能被遺漏，從而降低乳腺癌預防和篩查工作的效率。亟需有針對性地加強惡性度高的乳腺癌亞型的風險因素研究和高危人群識別。
對於乳腺癌發病與預后因素矛盾形成的原因，目前尚無明確的解釋，本文提出假說認為這種矛盾可能與乳腺癌的異質性有關。乳腺癌作為一組疾病具有較高的內部異質性【3】，4種主要的分子亞型管腔A、管腔B、HER2過表達和基底樣型的乳腺癌患者結局有顯著性差異。管腔A型結局最好，其構成佔全部乳腺癌病例約50%；而基底樣型乳腺癌結局最差，構成僅占乳腺癌病例的10%。因不同亞型乳腺癌發病的風險因素有所不同，不同乳腺癌亞型的構成比差異較大，作為一個整體來分析乳腺癌發病和結局的風險因素，可能導致發病的風險因素由構成比大的乳腺癌亞型主導，而結局的風險因素由惡性度高的亞型主導。由於惡性度高的乳腺癌亞型構成比較小，這種情況可能造成乳腺癌發病風險因素多的患者結局較好，從而形成乳腺癌發病與預后因素的矛盾。未來需要基於臨床的大規模乳腺癌隨訪隊列，開展按乳腺癌亞型分層研究來證實這種假說。
4流行病學啟示與展望
乳腺癌嚴重危害女性生命健康，預防和治療乳腺癌需面對其複雜的異質性，分子分型的出現為研究和認識乳腺癌打開了一扇大門，也改變了傳統乳腺癌流行病學研究的模式。不同亞型乳腺癌惡性程度差異較大，有針對性地加強惡性度高的乳腺癌亞型的研究，可提高乳腺癌防治的效率，同時減少過度診斷和治療的發生。乳腺癌作為一個整體，存在發病與預后因素的矛盾，這可能造成依據當前認識的乳腺癌發病風險因素確定高危人群，而遺漏惡性度高的乳腺癌患者。儘管矛盾的成因目前尚不明確，但很可能是由於乳腺癌存在較高的內部異質性所造成。不同乳腺癌亞型的風險因素和惡性程度不同，因此不同亞型構成比的差異導致發病因素研究中起主導作用的亞型，在預后因素研究中不能起主導作用，從而產生乳腺癌的發病與預后因素矛盾。未來需要針對發病年齡、臨床病理特徵和分子分型等因素對乳腺癌進行詳細的亞型分層，進而分析乳腺癌發病與預后因素矛盾的成因，為正確認識乳腺癌風險因素，合理確定乳腺癌高危人群提供科學依據。
參考文獻
1.Kwan ML, Bernard PS, Kroenke CH, et al. Breastfeeding, PAM50tumor subtype, and breast cancer prognosis and survival. J NatlCancer Inst. 2015;107(7):djv087.
2.Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics,2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87-108.
3.Anderson WF, Rosenberg PS, Prat A, et al. How many etiologicalsubtypes of breast cancer: two, three, four, or more? J Natl CancerInst. 2014;106(8):dju165.
4.Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits ofhuman breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752.
5.Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expressionpatterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses withclinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A.2001;98(19):10869-10874.
6.Parker JS, Mullins M, Cheang MC, et al. Supervised riskpredictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J ClinOncol. 2009;27 (8):1160-1167.
7.Nielsen TO, Parker JS, Leung S, et al. A comparison of PAM50intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinicalprognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positivebreast cancer. Clin Cancer Res. 2010;16(21):5222-5232.
8.Haibe-Kains B, Desmedt C, Loi S, et al. A three-gene model torobustly identify breast cancer molecular subtypes. J Natl CancerInst. 2012;104(4):311-325.
9.Yang XR, Chang-Claude J, Goode EL, et al. Associations ofbreast cancer risk factors with tumor subtypes: a pooled analysisfrom the Breast Cancer Association Consortium studies. J NatlCancer Inst. 2011;103(3):250-263.
10.Sisti JS, Collins LC, Beck AH, et al. Reproductive riskfactors in relation to molecular subtypes of breast cancer: resultsfrom the nurses' health studies. Int J Cancer.2016;138(10):2346-2356.
11.Chen L, Li CI. Tang MT, et al. Reproductive factors and riskof Luminal, HER2-overexpressing and triple negative breast canceramong multiethnic women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2016;25(9):1297-1304.
12.Ma H, Ursin G, Xu X, et al. Reproductive factors and the riskof triple-negative breast cancer in white women andAfrican-American women: a pooled analysis. Breast Cancer Res.2017;19(1):6.
13.von Au A, Klotzbuecher M, Uhlmann L, et al. Impact ofreproductive factors on breast cancer subtypes in postmenopausalwomen: a retrospective single-center study. Arch Gynecol Obstet.2017;295(4):971-978.
14.Lambertini M, Santoro L, Del Mastro L, et al. Reproductivebehaviors and risk of developing breast cancer according to tumorsubtype: A systematic review and meta-analysis of epidemiologicalstudies. Cancer Treat Rev. 2016;49:65-76.
15.Gago-Dominguez M, Castelao JE, Gude F, et al. Alcohol andbreast cancer tumor subtypes in a Spanish Cohort. Springerplus.2016;5:39.
16.Butler EN, Tse CK, Bell ME, et al. Active smoking and risk ofLuminal and Basal-like breast cancer subtypes in the CarolinaBreast Cancer Study. Cancer Causes Control. 2016;27(6):775-786.
17.Kim SW, Chun M, Han S, et al. Young age is associated withincreased locoregional recurrence in node-positive breast cancerwith Luminal subtypes. Cancer Res Treat. 2016;49(2):484-493.
18.Partridge AH, Hughes ME, Warner et. et al. Subtype-dependentrelationship between young age at diagnosis and breast cancersurvival. J Clin Oncol. 2016;34(27):3308-3314.
19.白愛麗. 常見乳腺癌危險因素對患者預后的影響研究. 天津:天津醫科大學. 2016:67.
20.Holm J, Li J, Darabi H, et al. Associations of breast cancerrisk prediction tools with tumor characteristics and metastasis. JClin Oncol. 2016;34(3):251-258.
21.Sherman ME, Ichikawa L, Pfeiffer RM, et al. Relationship ofpredicted risk of developing invasive breast cancer. as assessedwith three models, and breast cancer mortality among breast cancerpatients. PLoS One. 2016;11(8):e160966.
22.Barnett GC, Shah M, Redman K, et al. Risk factors for theincidence of breast cancer: do they affect survival from thedisease? J Clin Oncol. 2008;26(20):3310-3316.