揭秘769個癌症「關鍵」基因

7月27日,發表在Cell雜誌上題為「Defining a Cancer Dependency Map」的研究成果中,來自Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科學家們建立了癌細胞遺傳弱點的綜合目錄。具體來說,研究人員鑒定出了超過760個癌細胞生長和生存強烈依賴的基因。其中,許多依賴性(dependencies)是針對某些特定的癌症類型,另外,有約10%的依賴性在多種癌症中是共同存在的。這表明,靶向這些核心「依賴性」的療法有望用於對抗多種腫瘤。

The new list of dependencies represent genes coding for a wide range of proteins.(圖片來源:Cell)

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為了獲得這一發現,研究小組對代表超過20種癌症(下圖)的501個細胞系進行了全基因組RNA干擾(RNA interference,RNAi)篩選:在每個細胞系中單獨沉默了17,000多個基因,以識別癌細胞特有的基因依賴性。

圖片來源:Cell

癌細胞可能會攜帶各種各樣的遺傳錯誤,包括一個小的突變或者染色體之間DNA的大規模交換。但是,當某個錯誤影響到了一個關鍵基因時,癌細胞會通過調節其它基因的活性來 「彌補這一錯誤」,並基於這種適應性建立了對某些基因的依賴性。識別癌細胞的這些「依賴性」能夠幫助科學家們進一步理解癌症生物學,以及識別新的治療靶點。

1核心技術——RNA干擾

RNAi技術是利用小干擾RNA(small interfering RNAs,siRNAs)使基因變得沉默。為了進行全基因組RNAi篩選,研究人員使細胞暴露在siRNAs池(expose cells to pools of siRNAs)中,並追蹤細胞的行為。

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Broad 研究所參與該研究的David Root博士說:「對這些被處理的細胞,我們能做的最簡單的事情就是讓它們隨著時間的推移保持生長,看看最終哪些細胞能『繁榮』生長。如果某個基因被沉默后,細胞無法存活了,這意味著,該基因對癌細胞的增殖非常關鍵。」

值得一提的是,為了消除由「Seed Effects」(siRNAs無意沉默了不相關的基因的現象)造成的假陽性的結果,該研究的共同第一作者Aviad Tsherniak領導開發了一個新型的計算工具——DEMETER。Tsherniak說:「人們有時對RNAi有一種懷疑的態度,因為『Seed Effects』會使數據很雜。DEMETER能夠扣除『Seed Effects』,幫助我們找到真正的癌症依賴性。」

2別再只關心「突變」了

該研究結果顯示,一方面,許多依賴性是癌症特異性的,沉默這些基因隻影響一個子集的細胞系。另一方面,超過90%的細胞系對一組76個基因中的至少一個(at least one of a set of 76 genes)具有很強的依賴性。這表明,許多癌症依賴著相對較少的基因和通路。

利用每一種細胞系的分子特徵(如突變、基因拷貝數、表達模式),研究小組還建立了基於生物標誌物的模型(biomarker-based model),用來幫助解釋研究鑒定出的769種依賴性中其中426種背後的生物學(the biology behind 426 of the 769 dependencies)。這些生物標誌物被分為基因突變、基因拷貝數減少或基因表達降低、基因表達增加等。

令人驚訝的是,具有生物標誌物的80%以上的依賴性與基因表達的變化有關(上調或下調)。突變(通常是支持一個基因作為藥物靶點的理由)僅占生物標誌物相關依賴性(biomarker-associated dependencies)的16%。

根據該研究通訊作者William C. Hahn的觀點,這一成果顯示的數據表明,除了關注蛋白質編碼基因的突變和變異外,現在是時候更多的關注癌症相關的其它方面了。

此外,研究結果中令人鼓舞的是,科學家們發現的20%的依賴性與先前已經被作為潛在藥物靶點的基因有關。

3結語

該研究的共同第一作者Francisca Vazquez說:「我們的結果為一些治療項目提供了起點,幫助他們決定他們的努力方向。隨著越來越多基因組規模的系統數據集變得可用,將所有的數據結合在一起,將幫助我們建立一個真正全面的癌症依賴圖譜。」

原始出處:

Tsherniak A, Vazquez F, Montgomery PG, et al.Defining a Cancer Dependency Map.Cell. 2017 Jul 27;170(3):564-576.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.010.

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