114個在研雙特異性抗體藥物統計

2016-06-16
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本文統計了20餘種雙特異性抗體技術平台、59家雙特異性抗體研發企業、114個在研雙特異性抗體藥物。

雙特異性抗體簡介

雙特異性抗體含有兩種抗體的特異性，因而能夠結合一個抗原的2個表位，或者結合2種抗原的表位。其對信號通路的阻斷有以下多種實現方式。

自然產生的抗體Fc域可以介導一系列的效應：ADCC、CDC、抗原呈遞、FcRn-介導循環(長半衰期)等。傳統的重組單抗只能結合一個表位，且不能募集T細胞，因其不表達Fc受體，因而往往不能充分利用免疫系統的效應。雙特異性抗體的開發就顯得必要。

雙特異性抗體的應用隨著特異性增加，應用範圍大為拓展，如上圖，特異性作用可以分為效應位點和靶點位點：效應位點可以通過連接藥物分子、募集效應細胞(主要是T細胞、NK細胞)或病毒等；靶點位點可以分為分子、細胞表面靶點(受體等)、organisms等。通過不同的組合可以達到特定的目的。目前在研的雙特異性抗體多為腫瘤細胞靶點-T細胞募集位點(如通過CD3募集T細胞、CD16募集NK細胞，靶向殺死相應的腫瘤細胞，即腫瘤免疫療法)、雙靶點位點(如VEGF-PDGF、VEGF-Ang2，抑制2條信號通路，減少耐葯產生的可能性)等。雙特異性抗體的應用範圍很廣，還有更多的可能性有待發掘和拓展。

雙特異性抗體製備

雙特異性抗體可以通過化學方法或者重組方法得到。

第一個上市的雙特異性抗體Removab (Catumaxomab，卡妥索單抗)就是利用上述的雜交瘤細胞獲得(Triomab)，具有Trifunctional (EPCAM-CD3，同時具有Fc介導的殺傷作用)的雙特異性抗體。目前在研的雙特異性抗體主要採用基因工程，雙特異性抗體的形式也更加多樣化。

Removab只在歐洲上市，美國仍處於臨床階段。美國第一個上市的雙特異性抗體是安進開發的Blincyto (Blinatumomab)。研發階段進展最快的是羅氏的ACE-910，預計在2019年上市。

市場表現

Removab2012年銷售額530萬美元，隨後就開始萎縮，2013年銷售額只有270萬美元；Blincyto在2014年銷售額300萬美元，2015年數據未披露，估計為7000萬美元，2016年1季度披露銷售額為2700萬美元。

在研產品

本文統計了截止到2016年5月的114款雙特異性抗體藥物，按研發階段統計如下(9款藥物研發階段未知，未列出)：

技術平台簡介

最初的雙特異性抗體直接把兩種純化后的單抗進行化學偶聯得到，經過20年的技術發展，基因工程技術可以得到多達50多種的重組抗體formats，雙特異性抗體技術同樣發生了巨大變化。

現階段最具發展潛力的雙特異性抗體技術平台包括：tandAB、DART、BiTE、Dock and Lock、Bi-nanobody、CrossMAB、Triomab等。

雙特異性抗體更多的是一種技術手段，原理大同小異，主要是通過不同的抗體工程技術來實現抗體藥物設計的目的。因而在雙特異性抗體的研發中湧現了一大批中小創新企業，本文共統計了59個雙特異性抗體布局的企業：其中有34家中小企業開發了多大數十種雙特異性抗體技術平台，另有16家跨國葯企布局雙特異性抗體領域，技術平台多來自收購簽署中小技術的技術平台或展開相關項目的合作。國內經不完全統計有9家企業布局雙特異性抗體，均處於臨床前研究階段，主要的企業包括：友芝友、天演葯業、健能隆、信達生物(來自與Adimab、Epimab的合作)、Epimab等。友芝友的技術平台Ybody自主研發，在研產品均為依賴CD3介導的T細胞募集。健能隆的iTAB、Epimab的FIT-Ig均為自主開發。

天演葯業的技術細節披露不多，從有限的側面信息看其研發實力值得關註：創始人羅培志博士在雙特異性抗體領域深耕多年，一起在斯坦福大學的同事後來成為Micromet (BiTE技術，安進收購)的總裁，羅博士自己則曾是Xencor (XmAb技術)最早的研究人員之一。2016年1月天演葯業完成B輪2800萬美元融資(金浦健康領投)。公司中文名「天演」取自嚴復《天演論》，英文名Adagene來自「adaptable」，取適者生存之義，體現了公司創始人的創新進取意識，也側面反映了企業在抗體工程設計的核心技術，助推抗體藥物開發與應用拓展的「進化」。後續研發進展值得關注。

這裡補充一個平台：康寧傑瑞雙特異性抗體平台：CRIB