PD-1抗體治療難治複發結外NK/T細胞淋巴瘤顯神威

結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型是一類高度侵襲性的淋巴瘤，這類患者使用含蒽環類的方案預后較差。含有門冬酶的方案，尤其是SMILE方案，顯著提高了NK/T細胞淋巴瘤的預后。 但是20%到40%的患者使用SMILE或者類似的方案會出現難治或複發， 這些患者缺乏有效的治療， 預后極差。 NK/T細胞淋巴瘤都存在EB病毒的感染， EB病毒感染的淋巴細胞會出現PD-1配體PDL1的表達上調，淋巴瘤細胞可以通過PDL1結合到T細胞表面的PD-1， 從而抑制T細胞免疫。 這些使PD1/PDL1成為治療結外NK/T細胞淋巴瘤的一個靶點。

在這一研究中， 來自香港瑪麗醫院的鄺沃林教授領導了一項研究， 回顧性地報道了使用PD-1抗體治療使用含門冬酶方案的難治或複發患者的治療效果。

方法

共有七例難治複發的患者接受了治療， 這七例患者都接受過含門冬酶的化療方案， 所有患者接受了1到5個不同的治療方案(中位 2個)， 其中有兩例患者接受過異基因造血幹細胞移植。 在7例患者中， 5例患者在接受pembrolizumab前出現過噬血細胞綜合征（HPS）。 6例患者接受了每三周一次 2mg/kg的pembrolizumab治療， 另外一例患者接受了每兩周一次的2mg/Kg的pembrolizumab的治療。 研究者利用PET/CT， 根據Deauville 5分法評估了pembrolizumab的治療效果。 對於治療前及之前的檢查中沒有出現的新病灶， 在可以進行活檢的情況下均進行了病理活檢， 對於不能進行活檢的病灶， 利用標準的流程以及免疫相關反應標準進行了評估。 同時研究者利用定量PCR方法測定循環中的EB病毒（EBV）DNA。

結果

使用pembrolizumab的中位療程數為7（2-13）個， 所有接受治療的7名患者都取得了緩解， 中位隨訪為6個月（2-10）， 5例患者目前仍處於完全緩解狀態。在兩例患者中， 臨床、影像學、組織學、分子學檢查都提示完全緩解。 另外三例最終取得臨床和影像學緩解的患者中， 兩例患者的EBV定量為陰性， 治療過程中組織活檢提示存在「病灶」， 「病灶」中存在少量EBER陽性的細胞（「病灶」主要CD3+CD4+以及CD3+CD8+組成）， 而這些「病灶」再接受繼續治療后最終完全消失， 提示這種「病灶」為所謂的「假性進展」； 另外一例儘管同時取得了形態學的緩解， 但6個療程后EBV DNA定量始終為陽性， 在接受了13個療程的pembrolizumab后， 患者仍處於臨床和影像學緩解狀態。 唯一的不良反應是一例曾經接受過異基因造血幹細胞移植的患者出現的II級的移植物抗宿主病， 且激素控制良好， 沒有延誤pembrolizumab的使用。 5例患者做了PDL1的免疫組化檢測， 共4例患者呈現強陽性， 這其中3例患者取得了完全緩解， 另外一例PDL1弱表達的患者取得了部分緩解。

討論

評判pembrolizumab治療NK/T淋巴瘤的效果需要綜合臨床、影像學、病理學、分子學檢查的結果。 CD4和CD8陽性的T細胞浸潤伴少量EBER陽性的細胞組成的病灶， 在PET-CT上可呈高代謝的病灶。 在EBV DNA陰性的情況下， 持續pembrolizumab治療后這些「病灶」最終消失， 這與實體瘤中使用免疫檢查點抑製劑出現「假性進展」一致。 在持續臨床緩解的前提下， EBV DNA陽性並不表示疾病進展， 這與接受化療的患者不同， 在接受化療后的患者中EBV DNA陽性往往提示預后不佳。 Pembrolizumab耐受性良好， 在接受異基因移植的患者中使用也具有較高的安全性。

這項研究為複發難治的NK/T淋巴瘤患者帶來了福音。