葯的故事：四環素

作者：蘭凱

作為一名四環素葯的受害者，一直想寫寫四環素這個葯。

四環素是一類歷史悠久的抗生素。1945年美國植物學家杜嘉博士（Benjamin Duggar）從一種墓地附近的一種特殊土壤里分離出一種特殊的金色的化合物。這種土壤里有一種特殊的殺死病菌的菌類，金黴素鏈黴菌（Streptomyces aureofaciens）。這種金色的化合物就是第一個四環素類抗生素，根據它的顏色，杜嘉博士把它命名為金黴素（aureomycin）。不久后豐勒（AC Finlay）等人在相似的鏈黴菌龜裂鏈黴菌（S. rimosus）中發現了土霉素。1953年哈佛大學的有機化學大師伍德華德教授（Robert B. Woodward）和輝瑞製藥公司的科學家合作測定出了土霉素的結構。這類抗生素都有相同的氫化並四苯母核結構，它們也因此而得名。隨後伍德華德和輝瑞的康諾維博士（Lloyd H. Conover）博士領導的小組合作於1968年化學方法合成了一種四環素抗生素。

四環素的結構

四環素類藥物和當時發現的其他抗生素有所不同，它們抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、螺旋體、衣原體、立克次氏體、支原體、放線菌和阿米巴原蟲都有較強的作用，而且毒性較弱。 在被發現之後的短短几年，四環素類藥物很快就成為一種被最廣泛使用的重要的抗生素。

不僅如此，四環素在抗生素的研究和應用的歷史中有重要的地位。正是由於一系列的經化學結構修飾的四環素類抗生素的合成的成功，引發了人們開始合成各種經過結構修飾的其他抗生素藥物。這成為在抗生素領域研究的一個最重要的發現之一。

有關四環素的作用機理，它能與細菌核糖體30S亞基上的16SrRNA結合，抑制amino-acyl tRNA進入核糖體A-位置，從而抑制肽連的增長和影響細菌蛋白質的合成。但是這種結合是可逆的，當停止用藥后，這種抑制作用就終止了。

在五六十年代對四環素的大量應用中人們發現四環素可在任何骨組織中形成穩定的鈣化合物，尤其是四環素對從胎兒到幼兒的整個兒童發育時期的牙齒， 骨骼發育均有嚴重影響。四環素可透過胎盤屏障進入胎兒體內，沉積在牙齒和骨的鈣質區內。在牙齒髮育期間（懷孕中後期、嬰兒和8歲以下兒童）應用四環素時，會使牙齒變為黃色、棕色甚至灰黑色。金黴素通常引發牙齒呈灰棕色，四 環素和土霉素偏於黃色，去甲金黴素黃色最深。而且有的患者牙釉質成長不全，牙齒有裂紋殘缺、抗洞表面坑坑窪窪非常難看。這就是我們所熟知的「四環素牙」。不論是長程還是短程應用四環素都可使牙齒黃染，劑量越大，牙釉質黃染越嚴重。不僅如此，四環素還能沉著在胚胎和幼兒的骨骼中，影響小兒的骨骼發育，致使患者成年後骨骼偏細。

由於上面的原因，1970年開始四環素在美國8歲以下兒童和孕婦中被限制使用（但沒有禁用，8歲以下兒童現在也有使用四環素的，只是在劑量上有所控制）。

而在中國六七十年代，四環素類藥物被當作消炎的首選藥物，應用非常廣泛，所以當時出生的孩子許多都染上了四環素牙。直到1982年衛生部才在《關於淘汰127種藥品的補充通知》中規定，兒童換牙期前禁用四環素、土霉素製劑。這一規定遲來的的後果，是很多七零后孩子的牙齒健康。

多年來由於四環素類的廣泛應用，臨床常見病原菌包括葡萄球菌等革蘭陽性菌及腸桿菌屬等革蘭陰性桿菌對多數四環素有了耐藥性，而且同類品種之間也存在交叉耐葯，如今四環素現在已經不再作為一線的廣譜抗生素藥物了。