柳葉刀腫瘤分冊

來源：桓興醫訊

填補尚未滿足的醫療需求是新葯研發的一個重要動力，也是衡量一個新葯上市后在商業上能否取得成功的重要評估指標。Lorlatinib正是為未滿足的醫療需求而生。今年，輝瑞新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑製劑Lorlatinib被FDA授予突破性藥物資格。於是，Lorlatinib作為第三代ALK抑製劑進入大家的視野，也為病人帶來了新的希望。

突破性藥物資格（BTD）是FDA在2012年創建的一個新葯評審通道，旨在加快開發及審查用於治療嚴重或威及生命的疾病並且有初步臨床證據表明該葯與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新葯。獲得BTD的藥物，在研發時能得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。

FDA授予lorlatinib突破性藥物資格，正是基於一項仍在開展的I/II期臨床研究的療效和安全性數據，下面這篇論著就是對這項研究的總結，值得一讀。至於為啥把lorlatinib和克唑替尼的分子結構展示給大家，嘿嘿，那就說來話長，就要好好回顧輝瑞研發團隊研發lorlatinib的歷史了，就不是本文介紹的內容了。

《柳葉刀腫瘤分冊》2017年10月23日在線先發

http://thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30680-0/fulltext

勞拉替尼（Lorlatinib）治療ALK或ROS1重排的非小細胞肺癌：一項國際性、多中心、開放標籤、單臂、首次用於人體的1期臨床試驗

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0

背景

大多數間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS原癌基因1（ROS1）重排的非小細胞肺癌患者對酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療敏感，但總是出現耐葯，這種耐葯在中樞神經系統更常見。勞拉替尼（Lorlatinib）是一種可透過腦內的新的強有力選擇性ALK和ROS1酪氨酸激酶抑製劑（TKI），臨床前研究顯示對大多數已知耐葯突變有效，本研究旨在在晚期ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者中，分析勞拉替尼（Lorlatinib）的安全性、有效性和葯代動力學特點。

方法

在這項國際性、多中心、開放標籤、單臂、首次用於人體的1期劑量遞增研究中，符合入組條件的患者為晚期ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌、年齡≥18歲、ECOG體能狀況評分0-1分、器官功能良好，患者口服勞拉替尼，每天一次，劑量從10mg開始到200mg，或者每天兩次，從35mg開始到100mg；每一劑量組最少3名患者。對於有些患者，在勞拉替尼治療前進行腫瘤活檢，以確定ALK耐葯突變情況。在接受過至少勞拉替尼一個劑量的患者中進行安全性評估，在意向性治療患者（ALK或ROS1重排且至少接受勞拉替尼一個劑量的患者）中進行有效性評價。主要終點為劑量限制性毒性，在治療1周期期間由研究人員評價，次要終點包括安全性、葯代動力學和總緩解率。這項研究已在ClinicalTrials.gov網站註冊，註冊號NCT01970865，研究仍在進行。

結果

2014年1月22日至2015年7月10日，54名患者接受了至少一個劑量的勞拉替尼治療，這些患者包括41（77%）ALK陽性和12名（23%）ROS1陽性的非小細胞肺癌，一名患者ALK和ROS1狀態未確定。28名（52%）患者接受過≥2種的酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療，39名（72%）患者有中樞神經系統轉移。54名患者中最常見的治療相關性不良事件為高膽固醇血症（54名中有39名[72%]）、高甘油三酯血症（54名中有21名[39%]）、外周神經病變（54名中有21名[39%]）以及外周水腫（54名中有21名[39%]）。200mg劑量組出現1例劑量限制性毒性（由於研究藥物的毒性，該患者在1周期的21次處方總劑量中至少有16次未服用，毒性為2級神經認知不良事件，表現有說話變慢、反應慢以及辭彙提取困難）。沒有發現最大耐受劑量。推薦給2期試驗的劑量選定為100mg，每天一次。對於ALK陽性患者，獲得客觀緩解患者的比例為41名中有19名（46%）（95%CI，31–63）；對於接受過≥2種酪氨酸激酶抑製劑治療的患者，客觀緩解患者的比例為26名中有11名（42%）（23–63）。在包括7名既往克唑替尼治療過的ROS1陽性患者中，12名患者中有6名（50%）獲得客觀緩解（95%CI，21–79）。

解釋

在這項1期、劑量遞增研究中，在晚期ALK陽性或ROS1陽性、大多數有中樞神經系統轉移且既往有≥2種酪氨酸激酶抑製劑治療失敗的非小細胞肺癌患者中，勞拉替尼（Lorlatinib）顯示出全身及顱內均有活性，因此，對於ALK陽性非小細胞肺癌患者，對目前現有的酪氨酸激酶抑製劑，包括二代ALK酪氨酸激酶抑製劑耐葯后，勞拉替尼可能是一種有效的治療策略，現在正在一項3期隨機對照臨床試驗中對勞拉替尼進行研究，對勞拉替尼和克唑替尼加以比較。

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby