複發難治瀰漫大B細胞淋巴瘤燃起新希望！

編譯：腫瘤資訊血液編輯來源：腫瘤資訊

研究背景：

CTL019（tisagenlecleucel）是一種嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療試驗療法，CART細胞治療可以識別和清除表達CD19的B細胞。JULIET（NCT02445248）是一項研究CTL019治療成人複發難治（r/r）瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的全球多中心單臂開放關鍵2期臨床研究。中期分析顯示，最佳總反應率（ORR）為59%，其中完全緩解（CR）率43%，部分緩解（PR）率16%，已達到主要研究目標。在此，對JULIET研究的初步分析結果進行報道。

研究方法：

入組患者為年齡≥18歲，疾病進展前至少接受過兩種方案化療的r/rDLBCL患者，不適合做自體造血幹細胞移植（auto-SCT）或auto-SCT失敗的患者。由中心製備CART細胞，通過冰凍單采、中心生產設備及全球供應鏈提供給四大洲，10個國家，27個研究中心的患者。CTL019製備點為美國點和德國點。用編碼抗CD19scFv-CD3ζ-4-1BBCAR的慢病毒轉染自身T細胞、進行體外擴增、冰凍、運輸，最終在各研究中心回輸至患者體內。主要研究終點是由獨立審查委員會判定的最佳ORR（CR+PR）。

研究結果：

截至2017年3月8日，總計納入147例患者，其中99例回輸一次CTL019轉染細胞（中位：3.1×108（範圍：0.1-6.0×108細胞）。90%的患者接受橋接治療。在回輸前，對所有患者進行重新分期。93%的患者接受了預處理，其中73%患者接受氟達拉濱25mg/m2聯合環磷醯胺250mg/m2/d×3天方案化療，19%患者苯達莫司汀90mg/m2/d×2天方案化療。從回輸起截至日前，中位時間5.6個月。患者中位年齡56歲（範圍：22-76歲）。在研究入組時77%的患者疾病分期III期或IV期。半數患者接受過三種或三種以上抗腫瘤治療方案（範圍：1-6；95%的患者接受過兩種或兩種以上方案治療，51%的患者接受過三種或三種以上方案治療）。47%的患者此前接受過auto-SCT。

回輸CTL019CART細胞來源於美國製備點的患者共計81例，對其進行初步分析，部分患者隨訪時間3個月以上，部分患者早期治療中斷，所有患者最佳ORR為53.1%（95%CI：42%-64%，P＜0.0001），CR率39.5%，PR率13.6%。回輸3個月時，CR率為32%，PR率6%。回輸6個月時，46例患者可進行療效評估，其CR率為30%，PR率7%。不同預后危險分層亞組（包括此前接受過auto-SCT患者及雙打擊淋巴瘤患者）患者間反應率相一致。中位緩解持續時間未達到，6個月無複發生存率為73.5%（95%CI：52.0%-86.6%）。中位總生存期（OS）未達到，6個月總生存率為64.5%（95%CI：51.5%-74.8%）。治療有效（獲得CR或PR）患者未進行異基因SCT或auto-SCT。對所有治療有效患者進行為期367天的定量PCR，檢測外周血中CTL019含量。

總體來說，86%的患者發生3-4級副反應（AEs），所有回輸患者中，58%發生細胞因子釋放綜合征（CRS），用Penn分級量表以及特定方案演算法進行CRS分級，其中3級佔15%，4級佔8%。15%的患者接受了對CRS具有較好療效的抗IL6抗體托珠單抗治療，11%患者接受類固醇激素治療。其他需特別關注的3級或4級AEs包括神經系統AEs（12%，接受支持治療）、血細胞減少時間＞28天（27%）、感染（20%）以及粒細胞減少性發熱（13%）。3例患者在回輸后30天內由於疾病進展死亡。未發生CTL019相關死亡事件。無CRS或神經系統事件相關死亡發生。

結論：

CTL019治療多線治療過的成人r/rDLBCL，緩解率高，3個月時達CR患者，95%在6個月時仍維持CR狀態，這一結果進一步證實了早期研究發現。集中進行CART製備在這項CART細胞首次用於治療DLBCL的全球性臨床研究中是可行的。通過對研究者進行培訓，可以有效地控制和管理CRS以及其他AEs，確保無治療相關死亡事件發生。

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