文章主要內容

1·病毒性肝炎（viral hepatitis）由多種肝炎病毒引起的一組傳染病

2·以肝臟炎症和壞死病變為主 ·主要通過口或體液而傳播

3·主要表現：疲乏、食慾減退、肝腫大、肝功能異常

4·部分病例：黃疸，無癥狀感染常見 ·甲型肝炎和戊型肝炎主要表現為急性肝炎

5·乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細胞癌

病原學：甲型肝炎病毒（HAV）

·人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科

·直徑27～32nm，無包膜，球形

·單股RNA， 7.5kb

·實驗動物：狨猴、黑猩猩

·體外培養：人、猴細胞株

·肝細胞胞漿內複製，通過膽汁從糞便中排出

·抗-HAV IgM：起病後3～6月

·抗-HAV IgG：多年

HAV基因組三大部分及聚合蛋白結構

病原學：HBV一般情況

·嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科

·動物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鴨乙型肝炎病毒（DHBV）

·易感動物：黑猩猩

·對外界抵抗力很強

病原學：HBV結構

·HBV顆粒形式

小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成柱狀顆粒，直徑約22nm，長度約100~1000nm，由小球形顆粒組成大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm

·包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm

·核心：直徑28nm，含環狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP

病原學：HBV DNA及其編碼抗原

·約3.2kb，環狀部分雙股DNA

·4個開放讀碼區（S、C、P、X 區）

·S區：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAg

·C區：編碼HBcAg

·前C區：編碼HBeAg

·P區：編碼DNAP

·X區：編碼HBxAg →反式激活病毒和細胞轉錄

·傳染性標誌：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項已趨於否定）

HBV標誌物的俗稱

·「大三陽」：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）

·「小三陽」：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）

·「大小三陽」： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）

·「小二陽」： HBsAg、抗-HBc（+）

HBeAg半定量與HBsAg定量

半定量：

- 樣本吸光度與臨界值比值（S/CO）

- 臨界值指數（COI）

定量：

- HBsAg/抗- HBs：分別用IU和mIU

- HBeAg半定量：保羅埃利赫研究所（Paul EhrlichInstitute，PEI）提供的HBeAg參考物質制定標準曲線，稱PEIU

HBsAg亞型

- ad (1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml])

- ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml])

病原學：HBsAg亞型

·HBsAg亞型為血清型

·10個，主要為adr、adw、ayr、ayw等

·定量： 保羅埃利赫研究所（Paul EhrlichInstitute，PEI）提供的HBsAg參考物質制定標準曲線，稱PEIU

- ad （ 1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml ）

- ay （ 1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml ）

·傳染源與續發病例之間具有共同的亞型

·交叉免疫不完全

HBV基因型（A-H）：地理分佈

A型 北歐、西歐、美國

B型 東南亞

C型 遠東

D型 地中海區、中東、印度

E型 南美、中美、印度

G型 美國、法國

H型 墨西哥、南美

我國 北方以C型為主，南方以B型為主

HBV基因型（A~H）：臨床重要性

重要性遠超過HBsAg血清型

自發HBeAg血清學轉換：B型多於C型

肝病活動及肝硬化： C型多於B型，常見混合型（B+C型）

對IFN應答： B型優於C型

對NAs應答： 新近發現對LAM B型優於C型

病原學：HBV DNA複製過程

·正股（短鏈）在DDDP作用下先延伸成共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）

·以此為模板在宿主肝細胞酶的作用下轉錄成複製中間體（前基因組RNA）

·以此為模板在病毒RDDP作用下逆轉錄成第一股子代DNA

·前基因組RNA模板即被病毒RNA酶H降解

·在DDDP作用下以第一股子代DNA為模板合成第二股子代DNA

·雙股DNA部分環化

病原學：HBV基因組的變異

·mRNA中間體進行逆轉錄缺乏校對酶

·HBV DNA序列易發生變異

·S區變異：HBsAg亞型轉變及血清HBsAg陰性CHB

·P區變異：HBV複製停止，YMDD變異

·X區變異：HBxAg合成障礙

·前C區變異：HBeAg陰性／抗-HBe陽性CHB

病原學：丙型肝炎病毒（HCV）

·又稱輸血后或體液傳播型NANB病毒

·1989年命名為HCV

·黃病毒（Flavivirus）科HCV屬

·直徑55nm，球形顆粒，有包膜

·核心部分：直徑33nm，含9.5kb單股正鏈RNA基因組

·基因型和亞型（根據核苷酸序列同源程度分）- Simmonds分型（1～6型）

·中國1a、1b、2a、6（香港）

病原學：HCV結構

·3'非編碼區、5'非編碼區和一個ORF ·ORF

結構基因（核心蛋白和包膜蛋白）

非結構基因:NS1、NS2、NS3、NS4、NS4b、NS5和NS5b蛋白

變異：E區高變異區（HVR1、HVR2）

准種（quasispecies） ： 存在於同一宿主，相互關聯而各不相同的病毒

病原學：丁型肝炎病毒（HDV）

·呈球形，直徑35～37nm，單股環狀閉合RNA，1.68kb

·缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能複製

·定位於肝細胞核內

·在血液中由HBsAg所包被

·HDVM：HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA

病原學：戊型肝炎病毒（HEV）

·腸道傳播型非甲非乙型肝炎病毒

·1989年命名為HEV ·萼狀病毒（Calicivirus）科

·呈球狀，無包膜，直徑32～34nm

·單股正鏈RNA，全長7.5kb，分結構區和非結構區，有3個ORF

·2個亞型：緬甸和中國，墨西哥

·肝細胞內複製，通過膽汁排出

·動物模型：多種猴類

HCV感染： 世界流行情況

流行病學：傳染源（甲型肝炎和戊型肝炎）

·傳染源：患者和亞臨床感染者

·未見慢性患者和病毒攜帶者

·傳染期：起病前2周和起病後1周

流行病學：傳染源（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

·傳染性貫穿於整個攜帶期間

·傳染性的大小與病毒複製指標有關

·丁型肝炎以西南地區感染率較高

·慢性HBV/HBsAg攜帶者（HBsAg陽性≥6個月，前者DNA陽性）

- HBsAg無癥狀攜帶者

- HBsAg健康攜帶者：經肝活檢證實無病變

流行病學：傳播途徑（甲型肝炎和戊型肝炎）

·糞口傳播為主

·日常生活接觸

·甲型肝炎：水生貝類如毛蚶等

·戊型肝炎：飲用水污染

·甲型肝炎輸血傳播：偶見

流行病學：傳播途徑（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

·體液傳播（輸血傳播）

·生活上的密切接觸

·母嬰傳播（垂直傳播和水平傳播）

·性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式

·吸血昆蟲：缺乏充足的證據

流行病學：易感性與免疫力

·普遍易感

·甲型肝炎：≤6個月嬰兒不易感

·不同HCV病毒株之間不存在交叉免疫

·抗-HCV、抗-HD IgG並非保護性抗體

流行病學：流行特徵

·散發性發病：甲型肝炎、戊型肝炎

·暴發流行：甲型肝炎和戊型肝炎

·1988年上海市毛蚶所致甲型肝炎流行，4個月，~31萬例

·1986～1988年新疆南部地區兩起戊型肝炎水型流行，18個月，~12萬例

·季節分佈

甲型肝炎：秋、冬季

戊型肝炎：雨季或洪水后

乙、丙、丁型肝炎：季節分佈不明顯

·地理分佈

·甲型肝炎地理分佈不明顯

·乙型肝炎：中國、非洲發展中國家

·丙型肝炎：埃及

·丁型肝炎：南美洲、中東、巴爾幹半島、地中海、我國西南地區

·戊型肝炎：亞洲（南亞次大陸）、非洲發展中國家

·全世界：感染HCV1.7億人

感染HBV3.5億人

發病機制：甲型肝炎

·HAV經口進人體內

·經腸道進入血流，引起病毒血症

·約1周後到達肝

·通過膽汁排入腸道

·HAV不引起細胞病變

·通過免疫介導引起肝細胞損傷

·免疫複合物可能參與發病機制

發病機制：乙型肝炎

·以免疫反應為主，病毒直接損傷為次

·免疫反應中以細胞免疫反應為主

·遲髮型超敏反應（次要）：效應細胞是CD4＋Th細胞

·T細胞毒反應（主要）：效應細胞是CD8＋T細胞

·主要靶抗原：肝細胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg

·慢性化機制：免疫耐受是關鍵因素之一，HBeAg的大量產生可能導致免疫耐受

急、慢性乙型肝炎患者的CTL特點

·急性乙型肝炎

- CTL應答是強烈多克隆性，針對多個抗原位點

- HLA-Ⅰ類分子的識別位點眾多

·慢性乙型肝炎

- 病毒抗原特異性的CTL應答很弱，呈單特異性或寡特異性

- 受染的肝細胞HLA-Ⅰ分子的表達低下

·急性HBV感染后疾病轉歸的決定因素：與HBV抗原肽結合的親和力

- MHC結合位點的多態性

- T細胞受體庫的差異

慢乙型肝炎的自然病程

發病機制：重型肝炎

·急性重型肝炎強烈的T細胞毒反應特異性抗體遠多於特異抗原：Arthus反應

·亞重型肝炎和慢重型肝炎：內毒素–細胞因子軸-肝損傷

·以肝壞死為主：急性重型肝炎、亞重型肝炎和部分慢重型肝炎

·以肝功能失代償為主：部分慢重型肝炎

肝性腦病發病機制新認識

·基本認識：腸源性氮質所致腦功能障礙

·氨中毒：仍處HE發病機制中心地位

·神經毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多

·GABA起協同作用

·內源性鴉片物質及星形膠質細胞作用受到重視

·興奮性遞質：谷氨酸-門冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素

·抑制性遞質：GABA、內源性BZ、地西泮結合抑製劑（DBI）、5-HT、某些阿片類

發病機制：丙型肝炎

·HCV引起宿主的免疫反應是肝臟損傷的主要原因

·HCV可能直接引起細胞病變，也是丙型肝炎肝臟損傷機制之一

·巳證實CD81是丙型肝炎肝細胞受體

·HCV的易變異特點使之可逃避宿主免疫導致感染慢性化

發病機制：丁型肝炎

·通過類似HBV相同機制感染肝細胞

·HDV對肝細胞有直接致病性

·免疫反應亦有參與

病理解剖：慢性肝炎

·過去分型

慢性遷延性肝炎（CPH）

慢性活動性肝炎（CAH）：碎屑樣壞死

·現在分型

輕度慢肝：包括CPH、慢性小葉性肝炎及輕型CAH，碎屑樣壞死

中度慢肝：相當於中型CAH, 小葉結構保留

重度慢肝：相當於重型CAH,小葉結構紊亂，或形成早期肝硬化