痛風性關節炎的藥物治療

一、定義

尿酸（UA）是嘌呤代謝的最終產物，在正常生理情況下，嘌呤合成與分解處於相對平衡狀態，尿酸的生成與排泄也較恆定。

高尿酸血症是指正常嘌呤飲食狀況下，非同日2次空腹尿酸水平增高，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol /L。

引起高尿酸血症的原因有：①尿酸生成過多，高嘌呤飲食、飲酒、藥物、溶血、骨髓增生性疾病（白血病、多發性骨髓瘤）、橫紋肌溶解（藥物、創傷）等均可引起血尿酸生成增加；

②尿酸排出減少，遺傳、肥胖者、某些藥物（噻嗉類利尿劑、胰島素、青霉素、環孢素、阿司匹林等葯）、腎功能不全，酸中毒；

③混合性因素即尿酸生成增多和排除減少同時存在。

高尿酸血症與高血壓、高血脂、動脈硬化、 冠心病、糖尿病、肥胖症等慢病常形成共病。

痛風：部分高尿酸血症患者隨著血尿酸水平的升高，過飽和狀態的尿酸鈉微小結晶析出，沉積於關節、滑膜、肌腱、腎及結締組織等組織或器官（中樞神經系統除外），形成痛風結石，引發急、慢性炎症和組織損傷，出現關節炎、尿路結石及腎疾病等多系統損害。約5%～12%的高尿酸血症者最終發展為痛風。

引起痛風發作的誘因有關節損傷、暴飲暴食、過度疲勞、受濕冷、藥物、感染、創傷及手術等。

痛風可分為原發性和繼發性兩種，原發性痛風常有家族遺傳史，是一種先天性代謝缺陷，主要是體內嘌呤的合成過多，產生過多的尿酸，其中部分患者的尿酸排除過 少。

繼發性痛風無家族史，多繼發於腫瘤、白血病等所致核酸大量分解及腎功能減退而造成的尿酸排泄減少；或由於藥物抑制腎小管的排泄能力而致尿酸的排出不暢，體內尿酸蓄積過多，以女性多見。

二、臨床表現和分期

1、無癥狀期

高尿酸血症期血尿酸水平升高，但是沒有疼痛、關節炎等臨床表現。

2、急性痛風性關節炎

有藥物、飲酒和飲食等誘因。臨床特點為起病急，病情重、變化快，多以單關節非對稱性關節炎為主常在夜間發作。關節出現紅、腫、熱、痛和功能障礙，疼痛劇烈，在6小時內可達高峰，第一跖趾關節為最常見發作部位。

3、間歇期

在急性期之後，可反覆發作，多見於未治療或治療不徹底者，可表現為多關節受累，或僅有血尿酸水平增高，無明顯臨床癥狀。

4、痛風石形成期

未治療或治療不徹底者，反覆發作痛風，可致多個關節受累，尿酸鹽在關節的軟骨、滑膜、肌腱等處沉積而形成痛風結石。

5、痛風性腎病

尿酸結晶形成腎結石，出現腎絞痛或血尿；在腎間質沉積及阻塞腎集合管而形成痛風腎， 可出現蛋白尿、高血壓、腎功能不全等表現。

（1）慢性高尿酸血症腎病早期表現為蛋白尿和鏡下血尿，夜尿增多等。最終由氮質血症發展為尿毒症。

（2）急性高尿酸腎病短期內出現血尿酸濃度迅速增高，尿中有結晶、白細胞和血尿，最終出現少尿、無尿，急性腎功衰竭死亡。

（3）尿酸性腎結石20%～25%併發尿酸性尿路結石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。

三、治療

1、一般治療

（1）物理治療：對有炎症的關節可行紅外線、透熱療法、礦泉浴、沙泥療法，推拿按摩。

（2）鹼化尿液：碳酸氫鈉3g/日、枸櫞酸鈉3g/日，維持尿液pH6.5，防止發生腎結石。

2、痛風急性發作期

（1）首選秋水仙鹼；

（2）對乙醯氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等NSAIDs；

（3）糖皮質激素，用於上述藥物治療無效或不能使用時，可短程使用糖皮質激素。

3、發作間歇期、慢性痛風、痛風性腎病期

急性癥狀緩解（≥2周）後方可開始降尿酸治療；血尿酸應長期控制在360μmol/L（6.0mg/dl）以下；對於有痛風發作的患者，尿酸需控制在300μmol/L（5.0mg/dl）以下；降尿酸治療須終身維持。

（1）促進尿酸排泄：①苯溴馬隆；②丙磺舒。已有尿酸結石形成，或尿中尿酸＞540μmol/24小時（900mg/24小時）不宜使用。

（2）抑制尿酸生成：①別嘌醇；②非布索坦。

四、用藥注意

用藥前及用藥期間應定期檢查血尿酸及24小時尿酸水平，以此作為調整藥物劑量的依據。並應定期檢查血常規及肝腎功能。

1、秋水仙鹼

（1）不宜長期應用，若長期應用可引起骨髓抑制，血尿、少尿、腎衰竭，胃腸道反應等不良反應。若長期應用可引起骨髓抑制，胃腸道反應是嚴重中毒的前驅癥狀， 一出現時也應立即停葯。

（2）嚴重腎功能不全者、妊娠期婦女禁用；年老、體弱者、骨髓造血功能不全、嚴重心功能不全和胃腸疾病者慎用。

2、別嘌醇

（1）痛風急性期禁用，不僅無抗炎鎮痛作用，而且會使組織中的尿酸結晶減少和血尿酸下降過快，促使關節內痛風石表面溶解，形成不溶性結晶而加重炎症反應，引起痛風性關節炎急性發作。

（2）應用初期可發生尿酸轉移性痛風發作，故於初始4～8周內與小劑量秋水仙鹼聯合服用。

（3）滴定增量，監測血尿酸水平。老年人腎功能減退，較低劑即有效。

（4）對與腫瘤化療相關的高尿酸血症者，別嘌醇的治療應在腫瘤化療前開始。

（5）嗜酒、飲茶或喝咖啡均可降低別嘌醇的療效。

（6）對別嘌醇過敏者、妊娠及哺乳期婦女、嚴重肝腎功不全者、明顯血細胞低下者禁用。對有骨髓抑制者、特發性血紅蛋白沉積症病史者慎用。

3、丙磺舒

（1）痛風急性發作期禁用，因無鎮痛和抗炎作用。但在服藥治療期間有急性痛風發作，可繼續服用原劑量，同時給予秋水仙鹼和NSAIDs。

（2）治療初期，由於尿酸鹽由關節析出， 可能會加重痛風發作，因此，在用藥期間應攝入充足的水分（2500ml/日），並維持尿液呈微鹼性，保證尿液pH在6.0～6. 5，以減少尿酸結晶和痛風結石及腎內尿酸沉積的危險。

（3）與別嘌呤聯合應用時需酌情增加別嘌醇的劑量，因丙磺舒可加速別嘌醇的排泄而別嘌醇則可延長丙磺舒的血漿半衰期。

（4）不宜與阿司匹林和水楊酸鹽聯合服用，阿司匹林可抑制丙磺舒的尿酸排出作用，丙磺舒也可抑制阿司匹林由腎小管的排泄，使阿司匹林的毒性增加。

（5）與磺胺葯有交叉過敏反應，對磺胺葯過敏者、2歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女、嚴重腎功能不全者（CrCl≤30ml/min）、腎尿酸性結石者禁用。

4、苯溴馬隆

（1）痛風急性發作者不宜服用，以防發生轉移性痛風。

（2）在治療初期宜同時服用秋水仙鹼或 NSAIDs （非阿司匹林或水楊酸類葯），以避免誘發痛風急性發作，直到高尿酸血症被糾正至少1個月後。

（3）腎功能不全者（血肌酐＞13μmol /L）仍有效，注意大量飲水，保持尿量超過2000ml/d，鹼化尿液（尿pH維持於6.5）。

（4）不宜聯合服用阿司匹林和水楊酸鹽，因其可抑制本品的排除尿酸作用。

（5）與別嘌醇合用有協同作用。

（6）服藥期間如痛風急性發作，建議將所用藥量減半，必要時服用秋水仙鹼或NSAIDs。

（7）對痛風性關節炎急性發作期（單葯應用）、腎結石者、嚴重腎功能不全者（CrCl≤20ml/min）、妊娠及哺乳期婦女、過敏者禁用；對肝病患者慎用。

5、避免應用可致血尿酸水平升高的藥物

（1）NSAIDs、貝諾酯。

（2）利尿劑：氫氯噻嗪等可增加近曲小管對尿酸的再吸收，減少腎小管對尿酸的分泌， 其他利尿劑呋塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此作用。

（3）胰島素。

（4）免疫抑製劑：環孢素、巰嘌呤、麥考酚嗎乙酯、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗 （劑量相關效應）。

（5）抗菌藥物：青霉素、洛美沙星、莫西沙星；抗結核葯（吡嗪醯胺、乙胺丁醇）等減少尿酸排泄而引起高尿酸血症。

（6）維生素：維生素C、維生素B1 。

（7）抗腫瘤葯：環磷醯胺、異環磷醯胺、 白消安、塞替派、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、羥基脲、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、門冬醯胺酶、培門冬酶、替尼泊苷、順鉑、卡鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑等均可引起高尿酸血症，治療時宜同時給予別嘌醇並鹼化尿液。

6、痛風急性期不宜用阿司匹林鎮痛

五、患者教育

（1）痛風治療重要的是，應告知其調整生活方式、堅持長期治療，減少痛風反覆發作。 提高患者治療的依從性。

（2）健康生活方式包括避免攝入高嘌呤食物（如動物內臟、海鮮、肉湯、干豌豆等）；每日飲水2000～3000ml；戒煙限酒（啤酒、白酒）；加強鍛煉，控制體重；增加鹼性食物（香蕉、西瓜、南瓜、黃瓜、草莓、蘋果、菠菜、蘿蔔、四季豆、蓮藕、海帶）的攝取。

（3）別嘌醇服用后可出現眩暈，用藥期間不宜駕駛車船、飛機和操作機械。在用藥期間不宜過度限制蛋白質的攝入。

（4）避免同時應用引起血尿酸升高的藥物。

（5）高尿酸血症的高危人群包括高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史、靜坐缺乏運動等不良生活方式、合併代謝性疾病者；對於高危人群，應進行篩查，及早發現。