免疫治療+溶瘤病毒開闢晚期黑色素瘤治療新路徑

編譯：陶白 來源：腫瘤資訊

隨著新興療法的出現，晚期黑色素瘤患者的治療大為改觀。研究顯示，聯合治療策略比單葯治療具有顯著優勢，聯合治療也因此成為研究熱點。美國路易斯威爾大學傑姆斯.格雷厄姆.布朗癌症中心的Jason Chesney博士，首次對溶瘤病毒和檢查點抑製劑聯合使用進行了研究，並表現出了令人欣喜的結果。其研究在線發表於10月5日的《JCO》上。

背景和目的：

新的療法，如免疫檢查點抑製劑和溶瘤病毒，已經改變了晚期黑色素瘤患者的治療選擇。與單一藥物治療相比，針對癌症互補免疫通路的聯合治療策略，或可改善抗腫瘤應答。研究也顯示，儘管增加了毒性，但與伊匹單抗單獨使用相比，伊匹單抗與納武單抗聯合治療，已經改善了未經治的轉移性黑色素瘤患者的應答率。這些結果強烈要求，對具有較低毒性的新型聯合治療方案進行評估。

伊匹單抗是一種抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抗體。Talimogene laherparepvec是一種基因修飾的1型單純皰疹病毒，可表達免疫刺激細胞因子粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。Talimogene laherparepvec和伊匹單抗可通過不同的機制增強T細胞的活化。Talimogene laherparepvec可提高抗原遞呈和T細胞啟動，從而增加腫瘤特異性免疫激活。而伊匹單抗對CTLA-4進行阻斷，可促進T細胞增殖。將這兩種療法聯合，將加強抗腫瘤的免疫應答，從而提供比單葯治療更高的抗腫瘤活性。因此研究者假設，伊匹單抗可協同增強talimogene laherparepvec產生的全身抗腫瘤應答，從而改善結局。

為了檢驗該假設，研究者在一項1b/2期研究中，評估了talimogene laherparepvec聯合伊匹單抗治療不可切除的晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性。1b期結果已經報道，這裡報道在ⅢB~Ⅳ期黑色素瘤患者中進行的2期研究的初步分析結果。

方法：

入組標準：

具有不可切除的ⅢB~Ⅳ期黑色素瘤；如果為BRAF野生型，則患者接受不超過1次的既往治療，如果為BRAF突變型，則既往治療不超過2次；疾病可測量（造影劑增強或螺旋CT）/可注射。

分組：

患者按照1:1的比例隨機分配到talimogene laherparepvec+伊匹單抗或伊匹單抗單獨使用的組中。

治療方案：

聯合組為，第一周開始talimogene laherparepvec（首次劑量，≤4mL×106空斑形成單位/mL；3周后，劑量調整為每2周一次≤4mL×108空斑形成單位/mL），第6周開始伊匹單抗（每3周一次3mg/kg），給葯4次；單獨使用組為，在第一周開始伊匹單抗（每3周一次3mg/kg），給葯4次。

終點：

首要終點為研究者按照免疫相關應答標準評估的客觀應答率（ORR）。次要終點包括總生存期（OS）、最佳總體應答、疾病控制率、發生應答的時間、應答持續時間、無進展生存期（PFS）和安全性。

結果：

患者：

2013年8月~2016年2月，美國、法國和德國45個地區的198例患者隨機分配到talimogene laherparepvec+伊匹單抗組（98例）或伊匹單抗單獨使用組（100例）。兩組患者基線特徵予以很好的平衡。

暴露：

talimogene laherparepvec的中位治療時間為21.1周，兩組伊匹單抗的中位治療時間為9.1周。talimogene laherparepvec的中位給葯次數為10（範圍，1~45）。兩組接受伊匹單抗治療的95例患者中，聯合組和單獨使用組分別有63例和66例患者接受了4次伊匹單抗給葯。聯合組中位隨訪68周（範圍，0~156），單獨使用組為58周（範圍，0~152）。

總體應答率：

聯合組比單獨使用組的ORR顯著性改善：聯合組和單獨使用組分別有38例（39%；完全應答[CR]：13%；部分應答[PR]：26%）和18例（18%；CR：7%；PR：11%）患者發生了客觀應答。ORR的組間差異為20.8%（OR，2.9；95% CI，1.5~5.5；P =0.002）。應答前，聯合組有7例患者疾病進展，單獨使用組1例進展。

患者亞組的應答：

聯合組，IIIB/IIIC/IVM1a期患者的ORR為44%，單獨使用組為19%（OR，3.3；95% CI，1.4~7.8；P=0.007）；IVM1b/IVM1c期患者的ORR分別為33%和16%（OR，2.6；95% CI，0.9~7.0；P=0.09）。BRAF野生型患者中，聯合組的ORR為42%，單獨使用組為10%（OR，6.5；95% CI，2.4~17.4；P<0.001）；BRAF突變型患者中，分別為34%和32%（OR，1.1；95% CI，0.4~3.0；P=1.0）。逐步邏輯回歸模型顯示，治療效果的OR的估計值為2.73（P=0.004）。

發生應答的時間和應答持續時間：

聯合組發生應答的中位時間為5.8個月（38例；95% CI，5.4~10.9），單獨使用組不可評估（18例）（HR，1.41；95% CI，0.8~2.5）。兩組的應答持續時間都未達到。截止到數據分析時，聯合組和單獨使用組分別有89%和83%的患者仍然保持應答。兩組的疾病控制率分別為58%和42%（OR，1.9；95% CI，1.1~3.4；P=0.033）。除了BRAF突變型患者，其他所有患者亞組的疾病控制率都顯示，聯合治療組更佳。

腫瘤負擔：

兩組多數患者的腫瘤負擔都自基線降低。可注射和不可注射病變（包括內臟病變）都發生了應答。聯合組中，可評估可注射病變負擔的89例患者中，62例（70%）的負擔自基線降低。可評估不可注射的非內臟病變負擔的患者中，聯合組和單獨使用組分別有21/37例（57%）和45/80例（56%）患者的負擔降低。可評估內臟轉移疾病負擔的患者中，分別有16/31例（52%）和5/22例（23%）患者的內臟病變負擔降低。

圖1：按照免疫相關應答標準進行的客觀應答率（A）和疾病控制率（B）的亞組分析

圖2：所有病變（A）、可注射病變（B）、不可注射的非內臟病變（C）、內臟病變（D）自基線的病變負擔的改變

PFS：

聯合組和單獨使用組分別有52/98例（53%）和51/100例（51%）患者發生了PFS事件，兩組的中位PFS分別為8.2個月（95% CI，4.2~21.5）和6.4個月（3.2~16.5）（HR，0.83；95% CI，0.56~1.23；P=0.35）。數據截止時，兩組分別有20例（20%）和23例（23%）患者死亡。OS的HR為0.80（95% CI，0.44~1.46）。

圖3：PFS的Kaplan-Meier評估

安全性：

頻繁發生的不良事件（AE）包括疲勞（聯合組：59%；單獨使用組：42%）、寒顫（聯合組：53%；單獨使用組：4%）、腹瀉（聯合組：42%；單獨使用組：35%）。≥3級AE發生率分別為45%和35%。聯合治療組有3例患者發生了致命性AE，無一例與治療相關。

結論：

此研究達到了其主要終點；talimogene laherparepvec+伊匹單抗的客觀應答率顯著高於伊匹單抗單獨使用。這些數據表明，與伊匹單抗單獨使用相比，聯合治療具有更高的抗腫瘤活性，而不具有額外的安全性擔憂。Talimogene laherparepvec與檢查點抑製劑聯合使用，在晚期黑色素瘤的治療中，將具有顯著的臨床意義。

點評：

據我們所知，這是首個評估將溶瘤病毒加入到檢查點抑製劑中，治療晚期黑色素瘤的隨機試驗。

目前正在研究多種聯合治療策略，以提高單葯療法的療效。伊匹單抗聯合納武單抗可改善患者結局，但是會帶來顯著的毒性，因此具有較低毒性的聯合用藥方案將使範圍更廣的患者受益。在這項試驗進行的同時，多項talimogene laherparepvec聯合其他檢查點抑製劑治療黑色素瘤的研究也正在進行。

雖然這項試驗的結局是積極的，但是作為2期研究，仍然存在一些局限性。首先，由於樣本量為198例患者，因此在某些亞組中，患者數量相對少。其次，這是一項開放性研究，對研究者評估的應答沒有進行集中審核。第三，在此次分析中，隨訪時間限制了時間事件終點的判斷。第四，伊匹單抗的延期使用會對聯合治療獲益的判斷造成干擾。第五，某些患者基線特徵具有組間差異，如疾病分期/亞分期、內臟疾病、既往治療，這些都會影響治療效果的評價。然而，調整了潛在不平衡的協變數后，最終的邏輯回歸分析顯示，聯合組的ORR仍具有顯著性改善。最後，入組標準的差異，如可注射的疾病需求，會對組間比較造成混雜。

參考文獻

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.73.7379

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編