慢性便秘與藥物治療現狀
慢性便秘與藥物治療現狀
作者：williamxiang 來源：葯智網微信
前 言
總部設在美國紐約的Synergy製藥公司於當地時間2017年2月7日發布消息稱，全球頂級的消化科雜誌AmericanJournal of Gastroenterology 當天刊登了一篇題為A Randomized Phase IIIClinical Trial of Plecanatide, a Uroguanylin Analog, in PatientsWith Chronic IdiopathicConstipation的文章，該文章所披露的臨床試驗(ClinicalTrials.gov:NCT01982240)結果證實，plecanatide在改善慢性特發性便秘(CIC)及其相關癥狀的同時也具有良好的安全性特徵。此前，plecanatide(3mg)片劑(商品名Trulance)已於2017年1月17日獲得FDA批准用於治療成年慢性特發性便秘患者，而對用於治療腸易激綜合征的新適應證的申報工作已於2017年3月底啟動。
無獨有偶，Astellas公司與Ironwood製藥公司於2017年1月29日發布消息稱，linaclotide(利那洛肽)在日本成人慢性便秘患者中進行的Ⅲ期臨床試驗實現了其終點，從而使得利那洛肽有望在日本獲准用於治療慢性便秘。此前，利那洛肽已在日本獲批用於治療便秘型腸易激綜合征。
本文先介紹便秘，而後簡述近年來新上市的治療便秘的藥物的臨床試驗概況。
一、慢性便秘及其藥物治療
中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組與中華醫學會外科學分會結直腸肛門外科學組2013年共同制定了[1]《中國慢性便秘診治指南(2013，武漢)》(以下簡稱《指南》)，下文即引用該指南中的相關內容對慢性便秘進行了簡單的概述。
(一)慢性便秘臨床表現
便秘表現為排便次數減少、糞便干硬和(或)排便困難。排便次數減少每周排便次數少於3次。排便困難包括排便費力、排出困難、排便不盡感、排便費時以及需手法輔助排便。慢性便秘的病程至少為6個月。
(二)慢性便秘的流行病學特徵
隨著飲食結構的改變，生活節奏加快和社會心理因素的影響，慢性便秘的患病率呈現出上升的趨勢。由於地區差異，抽樣方法及應用的診斷標準不統一，不同研究所得出的慢性便秘患病率也不盡相同。對社區人群進行的流行病學研究顯示，我國成人慢性便秘的患病率為4%~6%，並隨著年齡增長而升高，60歲以上人群的慢性便秘患病率可高達22%。女性患病率高於男性，男女患病率比在1:1.22~1:4.56之間。國內目前有效慢性便秘發病率的報道尚少。
農村慢性便秘的患病率高於城市，與工作壓力、精神心理因素(如焦慮、抑鬱和不良生活事件等)有關。女性、體重指數低(BMI)低、文化程度低、生活在人口密集區者更易發生便秘。低纖維食物、液體攝入減少可增加慢性便秘的發病便秘，濫用瀉藥可加重便秘。
慢性特發性便秘(Chronic idiopathicconstipation，簡稱CIC)又稱慢性功能性便秘，是慢性便秘最常見的類型。Synergy的10-Q報表指出，美國約有3300萬名CIC患者，而全球範圍內CIC的患病率約為14%。
(三)慢性便秘的危害
《指南》指出，便秘與肛門直腸疾病(如痔、肛裂、直腸脫垂等)關係密切。慢性便秘在結直腸癌、肝性腦病、乳腺疾病、阿爾茨海默病等疾病的發病中可能起重要的作用。合併急性心肌梗死、腦血管意外等疾病時，過度用力排便可能導致死亡。
(四)慢性便秘的病因
《指南》中所列的慢性便秘常見病因與相關因素如表1所示。
表1 慢性便秘常見病因與相關因素
慢性便秘常見病因與相關因素
(五) 慢性便秘的藥物治療
總的來說，慢性便秘的治療原則是進行個體化綜合治療，具體包括合理的膳食結構、正確的排便習慣;對明確病因者進行病因治療;需長期使用通便藥維持治療時應避免濫用瀉藥;應嚴格掌握外科手術適應證，並對手術療效做出客觀預測。除此之外，調整病人的精神心理狀態。合理膳食應增加纖維和水分的攝入，每日攝入膳食纖維25~35g;每日至少飲水1.5~2.0L。因結腸在晨起和餐后活動最活躍，所以建議患者在晨起或餐后2h內嘗試排便，排便時要集中精力，減少外界因素的干擾，逐漸建立良好的排便習慣。對於久病卧床、運動少的老年患者，適度運動也對排便有利。
具體到慢性便秘的藥物治療，《指南》指出，選用通便藥時應考慮藥物應用的循證醫學證據(表2)、安全性、藥物依賴性及效價比。容積性瀉藥中的歐車前、滲透性瀉藥中的聚乙二醇與、刺激性瀉藥中的比可沙定均得到了B級以上水平的推薦。
表2 便秘治療藥物的循證醫學證據與臨床應用特點
便秘治療藥物的循證醫學證據與臨床應用特點
二、近年國內外上市的新葯臨床研究進展
除了表2中的藥物，Synergy PharmsInc的10-Q報表中還提到了對Trulance構成競爭的藥物，概況如表3、4所示。
表3 近年上市的便秘治療藥物
近年上市的便秘治療藥物
(一)臨床試驗概況
引言：
SBM (spontaneous bowelmovements)，自發/自主排便次數，是指無須藥物或其他輔助手段即可實現的排便次數。
CSBM (complete spontaneous bowel movements)或SCBM (spontaneouscomplete bowelmovements)，完全自發/自主要排便，是指無須藥物或其他輔助手段即可實現的排便，且有排盡感的次數。
1. 普魯卡必利，作用機制：5-HT4受體激動劑
(1)Camilleri (2008)[2] -普蘆卡必利 vs 安慰劑
① 試驗設計：多中心、隨機化、安慰劑對照、平行組的3期臨床試驗，NCT00483886
② 主要目的：評價普蘆卡必利治療重度慢性便秘時的有效性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●普蘆卡必利2mg組，QD×12周，207人(有基線特徵數據者)
●普蘆卡必利4mg組，QD×12周，204人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組：209人
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內平均每周SCBM≥3次的患者所佔比例(魯蘆卡必利兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.001)
●安全性終點：不良事件(腹痛與頭痛)、臨床實驗室檢查結果、心血管事件(無)監測結果
(2) Quigley (2009)[3] -普蘆卡必利 vs 安慰劑
① 試驗設計：隨機化、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，NCT00485940
② 主要目的：評價普蘆卡必利治療重度慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●普蘆卡必利2mg組，QD×12周，214人(有基線特徵數據者)
●普蘆卡必利4mg組，QD×12周，215人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，212人
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內平均每周SCBM≥3次的患者所佔比例(魯蘆卡必利兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.01)
●安全性終點：不良事件(頭痛、腹痛、噁心與腹瀉)
(3) Tack (2009)[4] -普蘆卡必利vs安慰劑
① 試驗設計：多中心、隨機化、安慰劑對照、平行組的Ⅲ期臨床試驗，NCT00488137
② 主要目的：評價普蘆卡必利治療重度慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：國際
④ 受試者分組與用藥方法
●普蘆卡必利2mg組，QD×12周，238人(所有)
●普蘆卡必利4mg組，QD×12周，238人(所有)
●安慰劑組，240人(所有)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內平均每周SCBM≥3次的患者所佔比例(魯蘆卡必利兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.001)
●安全性終點：不良事件(頭痛與腹瀉)
(4)Muller-Lissner (2010)[5] -普蘆卡必利 vs 安慰劑
① 試驗設計：多中心、隨機化、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，NCT00487422
② 主要目的：評價普蘆卡必利治療重度慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：國際
④ 受試者分組與用藥方法
●普蘆卡必利1mg組，QD×4周，76人(有基線特徵數據者)
●普蘆卡必利2mg組，QD×4周，75人(有基線特徵數據者)
●普蘆卡必利4mg組，QD×4周，80人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，72人(ITT)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：4周內平均每周SCBM≥3次的患者所佔比例(魯蘆卡必利三個劑量組均優於安慰劑組，P<0.05)
●安全性終點：不良事件(頭痛與消化道事件)
(5) Ke (2012)[6] -普蘆卡必利vs安慰劑
① 試驗設計：隨機化、安慰劑對照、平行組的Ⅲ期臨床試驗
② 主要目的：評價普蘆卡必利治療重度慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：亞太地區
④ 受試者分組與用藥方法
●普蘆卡必利2mg組，QD×12周，249人(有基線特徵數據者)
●PLA組，252人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內平均每周SCBM≥3次的患者所佔比例(魯蘆卡必利2mg組優於安慰劑組，P<0.001)
●安全性終點：不良事件(腹瀉、噁心、腹痛與頭痛)
(6)Piessevaux 2015[7] -普蘆卡必利vs安慰劑
① 試驗設計：隨機化、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，NCT01424228
② 主要目的：評價普蘆卡必利用於慢性便秘長期治療時的有效性與安全性
③ 國家/地區：歐洲
④ 受試者分組與用藥方法
●普蘆卡必利2mg組，QD×24周，181人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，180人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：24周內平均每周SCBM≥3次的患者所佔比例(普蘆卡必利組與安慰劑組相比無統計學顯著性差異，P>0.05)
●安全性終點：不良事件(腹瀉、噁心、腹痛與頭痛)
(7)Yiannakou (2015)[8] -普蘆卡必利vs安慰劑
① 試驗設計：多中心、分層、隨機化、平行組、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，NTC01147926
② 主要目的：評價普蘆卡必利用於治療重度慢性便秘時的有效性
③ 國家/地區：歐洲
④ 受試者分組與用藥方法
●普蘆卡必利2mg組，QD×12周，184人
●安慰劑組，186人
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：14周內平均每周SCBM≥3次的患者所佔比例(普蘆卡必利組顯著優於安慰劑組，P<0.0001)
●安全性終點：不良事件(腹瀉、噁心與頭痛)
2. 魯比前列酮，作用機制：氯離子通道激活劑
(1) Johanson (2008)[9] -魯比前列酮vs安慰劑
① 試驗設計：多中心、平行組、雙盲對照的Ⅲ期臨床試驗
② 主要目的：評價魯比前列酮治療成人慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●魯比前列酮24μg組， BID×4周，120人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，122人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：第1、2、3、4周的SBM次數(各周魯比前列酮經均優於安慰劑組，其中，第1周P=0.0001，第2、3、4周P≤0.002)
●安全性終點：不良事件(噁心、頭痛)
(2)Barish，(2010)[10]-魯比前列酮vs安慰劑
① 試驗設計：平行組、多中心、安慰劑對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗
② 主要目的：評價魯比前列酮治療成人慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●魯比前列酮24μg組，BID×4周，120人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，122人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：第1周的SBM次數(魯比前列酮組優於安慰劑組，P=0.0001)
●安全性終點：不良事件(消化道不良事件)
(3) Fukudo (2015) [11] -魯比前列酮vs安慰劑
① 試驗設計：隨機化、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗
② 主要目的：評價魯比前列酮用於治療日本成人慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：日本
④ 受試者分組與用藥方法
●魯比前列酮24μg組，BID×4周，62人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，62人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：第1周SBM較基線的變化值(魯比前列酮組優於安慰劑組，P<0.001)
●安全性終點：未見嚴重的不良事件
3. 利那洛肽，作用機制：鳥苷酸環化酶C激動劑
(1) Lembo (2010) [12] -利那洛肽vs安慰劑
① 試驗設計：多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、平行組的Ⅲ期臨床試驗
② 主要目的：評價利那洛肽用於治療慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●利那洛肽75μg組， QD×12周，59人(有基線特徵數據者)
●利那洛肽150μg 組，QD×12周，56人(有基線特徵數據者)
●利那洛肽300μg組，QD×12周，62人(有基線特徵數據者)
●利那洛肽600μg組，QD×12周，62人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，68人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內平均每周SBM較基線的變化情況(利那洛肽各劑量組均優於安慰劑組，P≤0.05)
●安全性終點：不良事件(腹瀉)
(2) Lembo (2011)[13](試驗303)-利那洛肽vs安慰劑
① 試驗設計：隨機化、多中心、平行組、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗
② 目的：評價利那洛肽用於治療成人慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●利那洛肽145μg組，QD×12周，217人(有基線特徵數據者)
●利那洛肽290μg組，QD×12周，216人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，209人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內平均每周SCBM≥3次的受試者所佔比例(利那洛肽兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.01)與平均每周SCBM較基線增加≥1次的受試者所佔比例(利那洛肽兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.01)
●安全性終點：不良事件(腹瀉)
(3) Lembo (2011) [14](試驗303)-利那洛肽vs安慰劑
① 試驗設計：隨機化、多中心、平行組、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗
② 目的：評價利那洛肽用於治療成人慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●利那洛肽145μg組，QD×12周，213人(有基線特徵數據者)
●利那洛肽290μg組，QD×12周，202人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，215人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內平均每周SCBM≥3次的受試者所佔比例(利那洛肽兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.01)與平均每周SCBM較基線增加≥1次的受試者所佔比例(利那洛肽兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.01)
●安全性終點：不良事件(腹瀉)
(4) Lacy (2015)[15]-利那洛肽vs安慰劑
① 試驗設計：隨機化、雙盲、安慰劑對照的Ⅲb期臨床試驗，NCT01642914
② 主要目的：評價利那洛肽用於治療併發中至重度腹脹的成人慢性代表性的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●利那洛肽145μg組，QD×12周，153人(有基線特徵數據者)
●利那洛肽290μg組，QD×12周，202人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，215人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周內至少有9周的SCBM≥3次且較基線增長值≥人次的受試者所佔比例(利那洛肽兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.05)
●安全性終點：不良事件(腹瀉)
4. Plecanatide，作用機制：鳥苷酸環化酶C激動劑Miner (2017)[16]-Plecanatide vs 安慰劑
① 試驗設計：多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗
② 主要目的：評價plecanatide用於治療慢性便秘時的有效性與安全性
③ 國家/地區：美國
④ 受試者分組與用藥方法
●plecanatide 3mg組，QD×12周，453人(有基線特徵數據者)
●plecanatide 6mg組，QD×12周，441人(有基線特徵數據者)
●安慰劑組，452人(有基線特徵數據者)
⑤ 臨床終點
●主要的有效性終點：12周至少有9周且最後4周內至少有3周的SCBM≥3
次且較基線增長值≥1次的受試者所佔比例(plecanatide兩個劑量組均優於安慰劑組，P<0.001)
●安全性終點：不良事件(腹瀉)
(二)國內申報情況
1. 普蘆卡必利
琥珀酸普蘆卡必利片已在中國上市銷售，目前國內企業申報的製劑均為CYHS申報。
根據葯智資料庫的信息，截止2017年5月3日，琥珀酸普蘆卡必利片CYHS申報獲批臨床的廠家包括：康美葯業股份有限公司、成都迪康葯業有限公司、江西青峰葯業有限公司、南京正大天晴製藥有限公司、河北仁合益康葯業有限公司、濟川葯業集團股份有限公司、福州海王福葯製藥有限公司。
2. 魯比前列酮
魯比前列酮尚未在國內上市銷售，國內企業申報的製劑均為CXHL申報。
根據葯智資料庫信息，截止2017年5月3日，魯比前列酮膠囊片CYHS申報獲批臨床的廠家包括：江蘇奧賽康葯業股份有限公司、蘇州朗科生物技術有限公司、正大天晴葯業集團股份有限公司、連雲港潤眾製藥有限公司、江蘇豪森葯業股份有限公司、連雲港宏創葯業有限公司。
同時進口申報的JXHL也已獲准臨床。
3. 利那洛肽
根據葯智資料庫信息，截止2017年5月3日，利那洛肽僅有進口申報JXHL，而無國內企業的申報記錄。
4. Plecanatide
根據葯智資料庫信息，Plecanatide暫無進口或國產的申報記錄。
參考文獻
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