讓我們來大約回顧一下我們的免疫系統的一些特徵

對於免疫系統來說，比較重要的一點是如何去分辨是否為機體自身的細胞. 雖然說這個概念是非常合理及簡單，但是背後的機制想當複雜. 在這個理念中心主要的流程是由T細胞受體抗原(TCR)與其他抗原的識別及結合。而抗原主要是由抗原提呈細胞(APC)上的主要組織相容性複合體(MHC)所提交的。有多種其他因素可以影響識別及結合的過程中是否能夠激活T細胞。

為了避免自身免疫的情況發生，有多種免疫檢查點通路可以在免疫反應中夠調節T細胞的激活，這種機制又叫做外周免疫耐受。在免疫檢查點通路當中包含了兩大通路，PD-1通路及CTLA-4通路。

Checkpoint Immune 免疫檢測點

CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4, 在初始T細胞活化的初期階段阻止潛在的自身反應性T細胞，特別是在淋巴結中。

PD-1:Programmed Death 1, 在免疫應答的後期階段主要在外周組織中調節先前活化的T細胞。

PD-1是共刺激受體B7 / CD28家族的成員。它通過結合其配體包括PD-L1和PD-L2調節T細胞的活化。 PD-1的結合抑制T細胞增殖，干擾素-Y，腫瘤壞死因子-α和IL-2的產生導致T細胞存活的降低。

上圖為CTLA-4、PD-1抑制機制

PD-1及PD-L1免疫抑制通路

有關於PD-L1 和PD-L2、PD-L1 及 PD-L2主要是在外周組織中表達

•PD-L1主要表達在白細胞、非造血細胞及非淋巴組織中。可以通過IFN-Y/致瘤信號通路在實質細胞上誘導。

•PD-L1在許多不同腫瘤類型上表達，與腫瘤浸潤淋巴細胞數量增加有關(TILs).

•PD-L2主要表達在樹突細胞和單核細胞上，也可以在多種其他免疫細胞和非免疫細胞上誘導，主要取決於局部微環境。

•PD-L2結合導致增強的TH2活性，PD-L1與CD80的結合抑制T細胞應答。

•PD-L1有助於將初始CD4+ T細胞轉化為Treg細胞，並通過促進誘導和維持Treg來抑制T細胞應答。

PD-1及PD-L1抑制路徑：主要的作用機制是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用。PD-1/PD-L1免疫抑製劑通過阻斷其相互作用來上調病人自身的免疫系統來攻擊腫瘤細胞。

國內外的PD-1及PD-L1產品

國外PD-1抗體藥物

免疫治療藥物用法用量

PD-1不良反應

國外PD-L1抗體藥物

免疫治療藥物用法用量

不良反應

Tecentriq

國產PD-1產品

藥物特點>>>>PD-1藥物相關特點

腫瘤假性進展

在注射PD-1抗體之後，人體的免疫系統被激活，一些免疫細胞就會朝著腫瘤部位聚集，當聚集免疫細胞達到一定的數量，腫瘤部位看起來就會比之前較大。

從醫生的角度來看，如何判斷是否為假性進展才是最為重要。當用完PD-1藥物之後如果腫瘤持續增大，就要考慮患者的實際情況，如果情況尚可即可在觀察；另外一種方式則是對腫瘤部位進行穿刺，檢測腫瘤組織的淋巴細胞數量再來判斷。

腫瘤爆發性進展

Case1D: 肺腺癌患者，在接受紫杉醇治療后緩慢進展。患者在使用Pembrolizumab治療后，迅速出現嚴重乏力不適，立即複查Ct顯示肺轉移病灶快速增大（比原片增大135%）。

研究人員分一共分析了155名腫瘤患者接受免疫治療的效果和基因檢測結果的關係，這些患者主要是惡黑（51名）和非小細胞肺癌（38名），患者使用的免疫治療藥物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗體。

經過分析這些患者的基因檢測和PD-1療效的關係，他們發現以下基因異常的患者使用PD-1抗體的效果好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1；以下基因異常的患者使用PD-1抗體的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。

不同腫瘤發生MDM2擴增的比例在1%-19%之間。在上圖的研究報告結果顯示肉瘤的MDM2擴增相對較高而下調P53抑癌基因。

耐葯后使用

OAK研究（Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomized Ph III OAK study. ）

在臨床試驗中425位使用Atezolizumab治療的患者中，其中332位患者最終出現腫瘤進展，提示耐葯可能性。

而在332位患者中有168位患者選擇繼續接受Atezolizumab治療。

經過19個月的跟蹤隨訪，繼續接受Atezolizumab治療的患者，中位生存期高達12.7個月，18個月的生存率37%；而更改藥物治療患者中位生存期間為8.8個月，18個月生存期為20%。

在168位繼續使用PD-1藥物患者中，12位患者的腫瘤有縮小，有效率為7%；83位患者的腫瘤穩定不進展，穩定的比例是49%。

結論：在此研究當中，PD-L1抗體耐葯之後在繼續用藥患者中，有56%的患者腫瘤沒有進展。

CheckMate-025後續治療研究（Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025.）

在臨床試驗中有406位腎癌患者接受了PD-1抗體Nivolumab治療，而316位患者治療后出現進展。

其中153位患者由醫生評估身體狀態較好的患者在繼續接受Nivolumab治療超過4周，另外163位患者治療則沒超過4周。全部治療劑量為3mg/kg，2周一次。

治療超過4周的153位患者包括：31位之前用藥后腫瘤明顯縮小或許消失，但是後來又進展；51位之前用藥后腫瘤穩定不進展；70位之前用藥后腫瘤進展。

這153位患者的藥物有效率為13%(腫瘤負荷減少=30%/>30%)。其中，31位之前有效的患者，再次用藥後有效率高達28%；51位之前穩定的患者，繼續用藥的有效率6%；70位之前就進展的患者，繼續用藥的有效率14%。

療效評估>>>>免疫治療療效評估預測

PD-1表達水平

Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab versus docetaxel in advanced non-squamous cell non-small cell lung cancer.

CheckMate057研究表明

Nivolumab的療效與PD- L1的表達有相關性，PD-L1>1%陽性者，其療效優於沒有表達者。此研究是第一項研究現實 PD-L1 表達與療效相關的3期臨床試驗。 此研究也提示了PD-L1的高表達可以做為非小細胞肺癌預后的預測因子。

Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.

在KEYNOTE-024研究中，對於腫瘤細胞PD-L1表達≥50%，且無EGFR或ALK敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者，相比於化療，一線應用Pembrolizumab可以延長患者的生存期。

基於此研究，FDA批准Pembro用於一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌患者。

Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated advanced gastric cancer.

在此研究中有259位晚期胃癌患者（這些患者大部分都接受過至少2種系統治療），單葯使用PD-1抗體pembrolizumab，200mg，3周一次。總體的有效率11.2%，控制率17%。其中PD-L1陽性的患者的有效率高達15.5%，而PD-L1陰性的患者的有效率只有5.5%。

PD-L1 Expression as aPredictive Biomarker in Cancer Immunotherapy

在一篇2015年出版的有關於PD-L1表達的報告顯示，PD-L1藥物作用在PD-L1陽性的患者中有較好的緩解率。

TMB

Impact of tumor mutation burden on the efficacy of first-line nivolumab in stage iv or recurrent non-small cell lung cancer: An exploratory analysis of CheckMate 026

對CheckMate026三期臨床試驗進行回顧性研究中，研究人員發現，在TMB較高的患者當中，使用PD-1抑製劑藥物(Nivolumab)會比使用化療藥物的客觀緩解率（47%vs.28%）及無進展生存期（9.7月 vs. 5.8月）較高。

MSI/dMMR

目前已發現人類的MMR系統含有9個錯配修復基因，其中以MLH1和MSH2功能最為重要。 因此基因在複製過程中產生 的錯誤會不斷累積起來。 這些基因錯誤將會造成癌症的發生 。而在臨床中，我們發現這些癌症的產生與MMR基因缺陷密切相關。 如MMR中的MLH1和MSH2突變與結直腸癌的發生及發展有密切相關。

除 MMR缺陷導致的癌症外，其他原因也可能導致腫瘤的發 。通過大量的臨床分析，醫學家們在腸癌中發現幾個特點:與MMR功能正常的患者相比，MMR功能缺陷的患者(dMMR)的腫瘤複發率低、緩解期長 、低轉移率和存活率 較高 。這些特徵則是提示患者預后較好。

FDA正式批准該適應症的數據來源：

試驗招募149名患者參與，這些患者一共患有15種不同類型的實體瘤，包括：子宮內膜癌、膽管癌、胃癌或者胃食管結合部腫瘤、胰腺癌、小腸癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小細胞肺癌，其中大部分患者都是結直腸癌（90名）。所有患者的腫瘤中都帶有MSI-H或dMMR變異。

臨床設計： 患者每3周接受200mg Pembro或每2周接受10mg/kg Pembro治療，直至疾病進展或毒性不可耐受。如果沒有出現疾病進展或毒性仍可耐受，則一直治療到24個月為止。

臨床結果：結果在2017年6月發表在了自然科學雜誌《science》上，獨立的研究小組評估顯示，患者客觀緩解率為39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），48名患者獲得部分緩解，11名患者獲得完全緩解，其中緩解時間達到半年以上的患者超過了78%。在90位結直腸癌患者中，患者緩解率為36%，其它14種不同癌症的患者（n=59例）總體緩解率為46%。腫瘤緩解的患者分別包括：結直腸癌（32例），子宮內膜癌（5例），胃癌或胃食管交界部癌（5例），膽管癌（3例），胰腺癌（5例），小腸癌（3例），乳腺癌（2例），前列腺癌（1例），食管癌（1例），后腹膜腺癌（1例），小細胞肺癌（1例）。

POLE基因突變

Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer.

患者53歲，診斷為子宮內膜癌，有淋巴血管和肌層侵犯。患者具有腫瘤家族遺傳史。

患者首先接受了放療，隨後腹膜複發，然後進行了放化療的聯合治療。兩年之後，腫瘤轉移。患者隨後參加了默沙東的PD-1抗體的臨床試驗。

患者進行了PD-L1檢測，陽性，入組了臨床試驗，使用劑量10mg/kg，2周一次。8周之後，腫瘤明顯縮小，達到部分緩解的水平，持續有效至少14個月。患者的副作用很小，只有輕微的皮疹、肝功異常和發燒。

研究者使用FoundationOne對患者的腫瘤組織進行了測序，一共測了315個基因。在原發的腫瘤組織中發現了129個基因突變位點，在轉移的腫瘤組織中發現了159個基因突變位點。

經過仔細分析，科學家發現患者的原發和轉移灶的組織都有POLE基因突變。POLE基因參與DNA複製，保證複製過程中DNA不發生突變，這位患者POLE基因出問題后突變情況也遞增。

經過分析后，研究者發現很可能就是這個POLE基因出問題導致了這位患者有如此多的基因突變。研究者再把252位子宮內膜癌患者的基因測序結果，發現大約10%的患者的POLE基因有問題，這些患者的基因突變數平均是82，而POLE基因正常的患者基因突變數平均只有12.8，差了六倍。

經過試驗研究，科學家們認為具有POLE基因突變的子宮內膜癌患者基因突變數多，使用PD-1抗體治療有效的概率比較大。

Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer.

2016年，權威的學術期刊《Science》發表了紐約長老會和哥倫比亞大學的研究成果(Rizvi et al., 2015)：研究者對34位使用PD-1抗體的非小細胞肺癌患者進行全外顯子基因測序，也發現基因突變數多的患者更容易從PD-1抗體治療中獲益。在這34名患者中，有兩位患者的POLE基因有問題：一位患者腫瘤明顯縮小，達到PR水平，無進展生存期高達14個月；另外一位患者腫瘤穩定不進展，達到SD的水平，PFS有8個月。

Indel數量

Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis.

在該項研究中，腎癌病友所含Indel的數量是其他腫瘤平均數的2倍還多，這個也解釋為什麼腎癌是一個和惡性黑色瘤、肺癌一樣對免疫治療敏感的腫瘤。

該研究小組還在3個獨立的惡性黑色素瘤臨床試驗中，含有Indel越高的病友，對PD-1抑製劑等免疫治療越敏感，有效率越高，生存期越長。

研究者測出了各種腫瘤所含Indel的平均數，其中：腎癌、皮膚惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、子宮肉瘤等腫瘤，Indel較高。

聯合療法>>>>PD-1聯合療法

PD-1+放療

PD-1+化療

PD-1+靶位點治療

PD-1聯合E7080-控制率96%

A phase Ib/II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (Pembro) in patients (Pts) with endometrial carcinoma.

E7080（樂伐替尼），是一種多靶點抑製劑(FLT1，KDR，FLT4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，PDGFRB，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，RET，c-Kit)，主要作用於VEGFR靶位點。

臨床實驗研究中23位晚期子宮內膜癌患者，大部分都至少接受過一次系統治療。採用E7080的劑量是每天20mg；PD-1抗體Keytruda的劑量是200mg，3周一次。

在23裡面11位患者腫瘤明顯縮小，有效率高達48%；另外，還有11位患者腫瘤穩定不進展，疾控控制率96%。大寫的贊。常見的副作用包括高血壓、疲勞、關節痛、腹瀉和噁心，總體安全可控。如果患者的副作用實在太大，可以考慮調整劑量。

PD-1抗體Keytruda聯合E7080多種腫瘤小規模臨床數據-控制率高達100%

A phase 1b trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients with selected solid tumors。

ESMO在2016年會公布PD-1抗體Pembrolizumab聯合E7080用於多種腫瘤的小規模臨床數據，控制率可高達100%。試驗研究中納入13名晚期腫瘤患者，包括2名非小肺癌、8名腎癌、2名子宮內膜癌和1名惡性黑色素瘤。採用E7080的劑量是20mg和24mg兩種，Pembrolizumab是200mg三周一次。

在研究結果中13名患者中7位腫瘤縮小，有效率54%；6位患者腫瘤沒有長大，疾病控制率100%。而常見的副作用包括肝損傷、疲勞、高血壓、關節痛和食慾減退等。

PD-L1抗體聯合阿西替尼-有效率58.2%

First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ib trial.

阿西替尼是一個抗血管生成的藥物，屬於腎癌的二線藥物。在這個二期臨床試驗研究中，納入了55名未經治療的晚期腎癌患者，平均年齡是60歲，76.4%是男性。

在全部人群中，有效率是58.2%，5.5%的病人是完全緩解，52.7%的病人是部分緩解，疾病控制率78.2%。此外，52位患者測了PD-L1的表達。41位患者PD-L1表達>1%，有效率能達到65.9%；另外11位患者PD-L1陰性，有效率只有36.4%。28位患者PD-L1表達>5%，有效率是67.9%；另外25位患者PD-L1表達<5%，有效率是50%。

患者出現的不良反應有乏力、腹瀉、高血壓，但是程度相對較輕。與avelumab相關副作用中18.2%的人副作用等級是3級，只有1位患者出現了4級的嚴重副作用；與阿西替尼相關的副作用，43.6%是3級，9.1%是4級。

PD-1+IDO抑製劑

PD-1抑製劑聯合IDO抑製劑是今年ASCO年會的一個亮點。根據已經公布的臨床數據，聯合方案可以將有效率提高到35%-50%，疾病控制率提高到60%左右。

非小細胞肺癌-控制率60%

Efficacy and safety of epacadostat plus pembrolizumab treatment of NSCLC: Preliminary phase I/II results of ECHO-202/KEYNOTE-037.

試驗研究納入43位鉑類化療失敗的NSCLC患者，經過第一階段的劑量，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100mg；PD-1抗體Keytruda是200mg，三周一次。

在40位可評估的患者中，14位患者的腫瘤明顯縮小，有效率35%；10位患者的腫瘤穩定不進展，控制率60%。值得一提的是，PD-L1高表達的患者的有效率是43%，而PD-L1低表達的患者的有效率也有35%。

常見的副作用是疲勞、關節痛和轉氨酶升高，總體安全可控。

頭頸鱗癌-控制率62%

Epacadostat plus pembrolizumab in patients with SCCHN: Preliminary phase I/II results from ECHO-202/KEYNOTE-037.

38位鉑類化療失敗的頭頸鱗癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100 mg；PD-1抗體Keytruda是200mg，三周一次。

在29位之前接受過1-2種系統治療的患者中，10位患者的腫瘤明顯縮小，有效率34%；8位患者的腫瘤穩定不進展，控制率62%。

常見的副作用是疲勞、噁心和體重減輕，總體安全可控。

膀胱癌-控制率57%

Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced urothelial carcinoma: Preliminary phase I/II results of ECHO-202/KEYNOTE-037.

試驗研究納入40位鉑類化療失敗的膀胱癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100 mg；PD-1抗體Keytruda是200mg，三周一次。

在37可評估的患者中，13位患者的腫瘤明顯縮小，有效率35%；8位患者的腫瘤穩定不進展，控制率57%。

常見的副作用是疲勞、皮疹和澱粉酶升高，總體安全可控。

腎癌-控制率50%

Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced RCC: Preliminary phase I/II results from ECHO-202/KEYNOTE-037.

試驗研究納入33位血管生成抑製劑失敗的腎癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天兩次，每次100 mg；PD-1抗體Keytruda是200mg，三周一次。

在30位可評估的患者中，9位患者的腫瘤明顯縮小，有效率30%；15位患者的腫瘤穩定不進展，控制率50%。

常見的副作用是疲勞、皮疹和澱粉酶升高，總體安全可控。