來源：醫脈通血液科

隨著蛋白酶體抑製劑（PIs）和免疫調節劑（IMIDs）的應用，多發性骨髓瘤（MM）預后明顯改善，三葯聯合以及延長治療時間使患者獲得更深度反應、更多完全緩解（CR）、微小殘留病（MRD）陰性以及更好的無進展生存（PFS）和總生存（OS）。

然而，大部分患者最終仍會複發，複發后的治療具有挑戰性，每次複發都增加耐葯可能而影響療效，尤其是對雷那度胺和硼替佐米耐葯患者預后極差。

最近FDA和EMA至少批准了6種治療MM的新葯，包括IMID泊馬度胺、PIs卡非佐米和艾扎佐米，組蛋白去乙醯化酶抑製劑帕比司他、抗體伊洛珠單抗和達雷木單抗。法國的Harousseau教授在BLOOD發文，專註於複發MM的治療，尤其是納入新葯后的治療。

表1 2期研究中二線新葯有效性總結

可用的治療

二線新葯的有效性見表1，安全性數據見表2，新葯聯合老葯治療是主要研究方向，HDT/ASCT和異基因幹細胞移植也可用於複發MM治療。現有研究表明複發MM採用包含2個新葯的三葯聯合治療優於包含1個新葯的二葯聯合，現在有7項大型研究正在評估在RD或VD基礎上加入1種新葯的療效，三藥方案在反應率和PFS方面優於標準二葯治療，不過OS仍需進一步明確。

表2 新葯安全性總結

複發時需要考慮的因素

複發MM的多個參數都會影響治療結果，具體見表3，疾病特徵是最重要的預后因素，但對治療選擇影響較小，三藥方案較二藥方案更優，尤其是快速進展的疾病，表現為高鈣血症、腎功不全、髓外疾病，此時需立即啟動治療，方案中需含有一個IMID和一個PI。

表3

年齡和併發症也應考慮，三葯在老年患者和腎功不全患者中仍優於標準二藥方案，併發症和既往治療副反應可幫助除外某些藥物，對某些患者尤其是離醫院較遠的患者，全口服治療可能更優。

以往曾行ASCT的患者，複發間隔是MM複發時是否選擇ASCT的主要依據；既往治療線數是重要預后因子；泊馬度胺和帕比司他對重度治療患者有治療活性，卡非佐米或愛扎佐米與達雷木單抗聯合對多線治療患者有效；既往IMID和PI治療結果也是重要預后因素，治療有反應且無明顯毒性反應者可再次應用或應用同類葯。IMWG難治定義指治療結束不足60天疾病進展或不耐受導致治療中斷，這解釋了許多MM複發時耐葯的原因。

治療目的

對終末期疾病且患者狀態差時，生活質量可能是主要治療目標，因此優選非毒性治療，儘管治療活性可能較差；其它患者複發后的主要治療目標是OS，首次複發后的治療尤其關鍵，通常以後的複發時間會更短。

研究證實複發后硼替佐米、雷那度胺和泊馬度胺優於大劑量地塞米松，現在正在比較新上市藥物是否優於RD或VD。PFS是複發后MM選擇治療主要依據，可能會轉化為OS改善。研究顯示含達雷木單抗的三藥方案較VD或RD更具治療活性，獲MRD可能性是雙葯3.5-5倍，一些高危細胞遺傳學MM也能獲MRD，目前達雷木單抗已成為MM治療的地標式進展，含該藥方案很快會成為複發MM的一線選擇。

病例1 硼替佐米+雷那度胺+地塞米松（RVD）誘導後行HDT/ASCT，雷那度胺維持治療1年後複發

2011年6月，53歲男性診斷為ISS1IgGκMM，無併發症，MRI見椎體壓縮改變，FISH未見t(4;14)和17p缺失。參加IFM 2009研究進入移植組，接受3周期RVD誘導治療、HDT/ASCT、2周期RVD鞏固、1年雷那度胺維持，2013年1月停止治療。

誘導治療后獲得VGPR，HDT/ASCT后獲CR，維持治療后仍為CR。2016年3月血清電泳出現異常峰，因無癥狀未治療。每2個月一次的電泳顯示M蛋白成為逐漸增高，2016年達12.5 g/L，仍無癥狀，但啟動了卡非佐米+雷那度胺+地塞米松治療。

第一個問題是應當何時開始治療。當複發時存在癥狀，治療應立即開始以緩解癥狀、避免器官損害。本例患者生化複發不伴癥狀，此類M蛋白緩慢上升的患者多採用嚴格觀察等待的處理，如果可能應盡量在出現癥狀前開始治療，M蛋白倍增時間＜3個月提示應開始治療。

第二個問題是治療方案的選擇。在過去患者將會接受RD方案，因為曾暴露於雷那度胺且對藥物敏感，最新三葯研究顯示達雷木單抗+雷那度胺+地塞米松的PFS和CR率更佳，不過達雷木單抗在許多國家仍未上市。

當然患者也可嘗試其它方法，因其硼替佐米仍敏感，IMID+PI也是合理選擇，因一線時VRD優於RD，因此推測複發時也是VRD優於RD，新葯卡非佐米和愛扎佐米是否優於硼替佐米，目前仍不可知，不過卡非佐米對硼替佐米耐葯者仍可能有效，而且外周神經病發生率明顯更低，但有更多心臟併發症，有心臟疾病患者應謹慎，愛扎佐米耐受良好，全口服方案更方便。

此外伊洛珠單抗+雷那度胺+地塞米松也是一種治療選擇，特別是老年患者，其耐受良好。在低收入國家仿製的硼替佐米聯合沙利度胺+地塞米松或聯合環磷醯胺+地塞米松也是一種選擇。

第三個問題是HDT/ASCT的適應症有哪些。根據指南當第一次移植后複發時間超過2年時可以考慮二次HDT/ASCT ，不過數據多源於非新葯時代，需要更多研究支持。在美國多數適合移植的患者一線並非行HDT/ASCT，而是RVD治療，複發時採用移植。IFM 2009研究現有數據顯示一線HDT/ASCT的PFS更長，但OS無明顯改善，因此延遲HDT/ASCT是一種有意義的選擇。

病例2 ISS3和高危細胞遺傳學且適合移植者應接受雷那度胺維持治療

患者男，54歲。2011年1月診斷κ輕鏈型MM，ISS3，骨損害，t(4;14)和17p缺失，招募入IFM 2009研究的移植組，RVD誘導后CR，HDT/ASCT后仍CR，2周期RVD鞏固，雷那度胺維持治療6個月後複發，給予VCD治療。有學者認為低劑量雷那度胺維持治療時複發，增加雷那度胺劑量或增加一種新葯仍有效，至少對標危患者有效。

Harousseau教授的經驗是繼續雷那度胺挽救性治療的結果並不好，患者應為雷那度胺耐葯。不過該患誘導治療VRD有效，VRD鞏固治療后＞6個月才複發，因此PI可用，硼替佐米可部分克服t(4;14)相關不良預后，對17p缺失的數據有爭議，VCD方案是合理選擇。硼替佐米與新葯聯合，如達雷木單抗+硼替佐米+地塞米松明顯優於硼替佐米其它聯合，因此一旦納入保險，該方案是雷那度胺耐葯患者首選。泊馬度胺對高危患者有效，與VD聯合的治療前景看好。

一些患者對雷那度胺和硼替佐米同時耐葯，此時二代PI可考慮，泊馬度胺與地塞米松和環磷醯胺的聯合也可考慮。達雷木單抗與硼替佐米/雷那度胺和地塞米松的聯合對二葯均耐葯患者是否有效仍未知，需要進一步評估。

該患HDT/ASCT后不足2年複發，不適合挽救性ASCT，不過HDT/ASCT可以橋接減低劑量強度的異基因移植，不過移植后標危患者GVHD的死亡率很高，高危患者複發仍很常見，所以異基因移植不應作為常規。

病例3 老年患者MPT后複發

2012年3月，一名73歲患者診斷為MM RISS1，伴有超重、高血壓和2型糖尿病。接受馬法蘭+強的松+沙利度胺（MPT）治療，共18周期，外周神經病輕微，最大反應為VGPR。2014年8月因骨損害癥狀證實複發，接受Rd治療，再次獲VGPR並持續12個月，2015年第二次複發，接受皮下硼替佐米治療。

第一次複發時患者雷那度胺和硼替佐米均未應用過，二葯均可使用，因為患者年齡和併發症，需考慮同時應用IMID和PI還是序貫應用。對於老年合適患者，三葯聯合可耐受時為優選，但對於身體狀態較差患者，三葯獲益並不明顯，因毒性較為突出，尤其是血液學毒性，因此治療方案的選擇應仔細評估。此例患者序貫應用主要是為了減少毒性風險。

總結與展望

MM是慢性疾病，每次複發均應考慮新葯治療，但現在還不能明確治療最佳順序。第一次複發患者的治療選擇見圖1，雷那度胺和硼替佐米是耐葯還是敏感是首要考慮因素，后線治療也採用同樣策略。治療選擇還要兼顧患者特徵，包括年齡、一般狀態、腎功能和併發症。

不過新葯價格昂貴，尤其是三葯聯合時，是治療選擇的主要障礙，因此今後還需要研究進一步明確第一次複發后的治療持續時間，需要證實PFS獲益是否能轉化為OS獲益。

CD38單抗的治療活性也非常不錯，現在應用較多的是達雷木單抗；一些新葯也在不斷湧現，如BCL2抑製劑venetoclax，對部分MM有治療效果，Selinexor能抑制輸出蛋白1活性，對MM也有治療效果，HIV蛋白酶抑製劑nelfinavir增加MM對PI的敏感性；此外免疫治療也在篷勃發展。

總之，第一代新葯的問世使得MM的OS大大改善，希望二代新葯的問世能進一步改善MM患者生存。

圖1 初次複發MM的治療選擇

參考文獻

How I treat first relapse of myeloma.Blood 2017 130:963-973

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby