在中國，30%-40%的肺腺癌患者有EGFR敏感突變，可以用易瑞沙/特羅凱/凱美納這類一代EGFR抑製劑，有效率高，副作用小。患者一天吃一片葯，看起來和正常人一樣。

但是，大部分患者使用這類靶向葯一年後，就會發生耐葯，該換藥了。其中50%左右的患者，會產生EGFR T790M耐葯突變，可以使用AZD9291這個三代EGFR抑製劑，有效率高達71%，絕對是國內患者的救命葯（肺癌神葯AZD9291國內售價曝光，臨床試驗持續招募中！）。

AZD9291再神，它也是靶向葯，也會耐葯。據統計，大部分患者用藥10個月左右時，也會耐葯。目前，一個非常殘忍的現實是：AZD9291耐葯之後，還沒有第四代靶向葯來克服耐葯，患者只能根據各自不同的情況來選擇治療方案。

關於AZD9291耐葯的原因以及克服的辦法，咚咚也不止一次的科普過，耐葯主要是由於出現了新的耐葯突變（C797S，可能佔40%[1]）或者其他通路的激活（Met擴增）等，詳情請參考：

老葯新組合：AZD9291耐葯的肺癌有救了？！

對AZD9291耐葯的肺癌，到底該怎麼辦？

所以，到目前為止，在全球範圍內，AZD9291耐葯還是一個大難題，並沒有一個非常明確的解決方案。

最近，國內肺癌大咖吳一龍團隊在醫學雜誌《JTO》上分享了一位肺癌患者的治療經歷[2]：患者 AZD9291耐葯之後出現了反式的C797S突變，通過聯合特羅凱，實現對腫瘤3個月的控制。這應該是世界上首次對攜帶EGFR T790M突變和反式C707S雙突變的肺癌患者，使用第一代和第三代靶向葯聯合進行控制的報道。

所謂反式，指的是C797S突變和T790M突變不在同一個染色體上；與之對應的是順式，指的是兩個突變在同一個染色體上。具體的這些問題，基因檢測公司可以搞定。

下面，我們來具體看一下這個患者的治療經歷，希望給國內眾多的肺癌患者帶來一些希望。

第一階段：EGFR敏感突變，2992+9291控制20個月

患者43歲男性，沒有吸煙史，病理確診是肺腺癌，基因檢測結果顯示EGFR 19外顯子缺失。

患者首先入組二代EGFR抑製劑——阿法替尼（2992）的臨床試驗組，每天40mg，用藥一個月之後腫瘤就明顯縮小，達到PR水平，持續了12.8個月。

後來，患者耐葯，基因檢測發現了EGFR T790M 突變，患者繼續使用三代EGFR抑製劑——AZD9291，每天80mg，效果也很好，達到了PR水平。

第二階段：9291耐葯后，聯合特羅凱控制3個月

不幸的是，7.4個月之後，患者出現多發腹膜轉移，同時伴隨身體狀態惡化，AZD9291耐葯了。患者繼續進行基因檢測，發現了EGFR T790M和C797S突變，同時伴隨EGFR19外顯子缺失，而且T790M和C797S突變是反式結構，具體如下：

接下來，患者使用了特羅凱和AZD9291的聯合治療方案。用藥一周之後，患者的腹痛和乏力等不適的感覺就消失了，一個月之後腫瘤明顯縮小很多，又達到了PR水平。具體的影像數據如下：

第三階段：聯合方案耐葯，化療控制

但是，三個月之後，患者的狀態又惡化了，腫瘤也增大了，聯合方案耐葯了。接下來患者又入組一個新葯臨床試驗，沒有效果，最後進行了全身化療，化療方案是紫杉醇+貝伐，患者狀態持續好轉。

非常值得注意的是：在患者使用特羅凱聯合9291有效的這3個月里，基因檢測發現反式的C797S突變消失了，而患者耐葯之後，出現了順式的C797S突變。這或許在暗示：患者同時存在順式和反式的C797S突變，AZD9291聯合特羅凱的方案只對反式的C797S有效，對順式的無效。

其實，早在2015年[3]，國外就有一些在細胞水平的研究發現：對於9291耐葯之出現反式的C797S突變的細胞系，使用第一代聯合第三代EGFR抑製劑可以抑制腫瘤細胞的生長；而對於順式的C797S突變，聯合方案並沒有效果，具體數據如下：

期待，第四代的EGFR抑製劑早日出現，造福更多的肺癌患者，也給吳一龍團隊點贊。

所以，對於AZD9291耐葯的患者，建議積極進行基因檢測，找出耐葯原因，針對性的用藥，相關檢測可以諮詢咚咚。

最後，給大家一個福利：AZD9291國內已經上市，大概一年20萬+，經濟條件好的患者建議積極使用，效果真的很好；而對於經濟有困難的患者，也可以考慮入組「國產9291」的臨床試驗——AST2818，效果也很好，免費用（了不起的國產抗癌藥，兩個月腫瘤縮小一半！）。

參考文獻：

[1]Thress, K.S., et al., Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med, 2015. 21(6): p. 560-2.

[2]Wang, Z., et al., Brief Report: Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shifts allelic configuration at resistance. J Thorac Oncol, 2017.

[3]Wang, S., et al., EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol, 2016. 9(1): p. 59.