肝炎流行病學與治療現狀

肝臟是人體內最大的消化腺，有合成與貯存養料、分泌膽汁、解毒等功能。按照發病機理，肝病可以分為病毒性肝病和非病毒性肝病。其中，病毒性肝病是由多種不同肝炎病毒引起的一組以肝臟損害為特徵的法定乙類傳染病。非病毒性肝病主要包括酒精性肝病、藥物或毒物性肝病、新陳代謝異常性肝病和脂肪性肝病等.

慢性肝炎由不同病因引起，病程至少持續超過6個月以上的肝臟壞死和炎症，如感染肝炎病毒（乙肝病毒、丙肝病毒），長期飲酒，服用肝毒性藥物等。臨床有相應的癥狀、體征和肝生化檢查異常，也可以五無明顯臨床癥狀，僅有肝組織的壞死和炎症。病程成波動性或持續進行性，如不進行適當治療，部分患者可進展為肝硬化。慢性肝炎是一類疾病的統稱，按病因學分為慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物毒性肝炎、遺傳性疾病以及其它原因不明的慢性肝炎。病因不同，其臨床特點、治療方法以及預后結局可能有所不同，但也有共同的特徵：肝功能反覆波動，遷延不愈；肝組織均有不同程度的壞死和纖維結締組織增生，呈現慢性纖維化，病情發展的最終階段均為肝硬化，均需要保肝和抗纖維化治療。

病毒性肝炎是病毒感染引起的，肝細胞損傷及之後免疫系統對肝細胞進行攻擊導致的急慢性肝炎。研究表明，病毒性肝炎對肝的損害主要源自與免疫系統對機體的攻擊。病毒性肝炎又可分為甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、已型肝炎病毒（HFV）、庚型肝炎病毒（HGV）、無黃疸型肝炎、複發性肝炎、爆發性肝炎及橋接壞死。

表2-1 四種病毒性肝炎總覽

1.1西醫定義乙肝特徵

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（Hepatitis Bvirus，HBV）感染肝臟引起的幹細胞壞死和炎症，慢性乙肝（CHB）定義為乙肝表面抗原陽性持續6個月及以上，其主要併發症為肝硬化和肝細胞癌（HCC），是可引起多器官損害的一種慢性疾病。乙肝廣泛流行於世界各國，主要侵犯兒童及青壯年，少數患者可轉化為肝硬化或肝癌。

消化道和黃疸是乙肝患者最常見的發病癥狀。臨床表現主要為：食慾下降、噁心、嘔吐、厭油膩、腹脹、腹瀉、皮膚髮黃、鞏膜發黃、尿液發黃等。消化道癥狀的出現多是由於肝臟受到損傷，導致膽汁分秘減少，從而影響了食物的消化和吸收。而黃疸是因為肝臟受到損傷，導致膽紅素代謝異常。除了上述癥狀外，當乙肝患者病情較嚴重時會出現肝區隱痛或陣痛、肝脾腫大、面色晦暗、失眠多夢、鼻子或牙齦出血、肝掌、蜘蛛痣等癥狀。這種情況下患者如果不能得到有效治療，發展成肝硬化和肝癌的幾率很高。

圖1-1 乙肝病情發展過程

（1）乙肝的分類

乙肝患者長期飽受肝病的折磨，尤其是乙肝病毒長期對肝臟的侵襲和損傷，導致人體出現各種系統系疾病，特別是免疫系統。人體免疫力急劇下降，隨後伴隨各種併發症，不同類型的肝病導致的機體損傷也不一樣。

①按病程長短分類，乙肝可分為急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎，判斷是急性還是慢性乙型肝炎在臨床診治中十分重要，二者的治療原則不同，預后也有很大差異，有時為了區別是急慢性肝炎，往往通過肝穿病理檢查來判定。急性乙型肝炎是一種自限性疾病，常常不需要抗病毒治療，患者血液中HBsAg(+)持續時間低於6個月，6個月內乙型肝炎病毒被機體免疫系統清除，HBsAg陰轉，可遺留感染過HBV的血清學標誌：HBe、抗HBe及抗HBS三個抗體陽性。急性乙型肝炎的關鍵特點是半年內HBsAg陰轉。而慢性乙型肝炎如一言以蔽之就是HBV存在於機體內超過6個月。

②按病情輕重分類，可分為乙肝攜帶者、活動性乙型肝炎、重型肝炎、肝炎肝硬化，其中乙肝攜帶者分慢性HBV-DNA攜帶者(大三陽，DNA定量高水平但肝功正常處於免疫耐受狀態的患者)、非活動性HBsAg攜帶者(小三陽，HBV-DNA低於檢測下限，肝功正常)；活動性乙型肝炎又分為e抗原陽性的慢性乙型肝炎和e抗原陰性的慢性乙型肝炎；肝炎肝硬化又分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化；重型肝炎又可分為急性重型、亞急性重型和慢性重型肝炎。

③按有無出現黃疸(即按癥狀特點)，可分為黃疸型和無黃疸型，該分型多針對於急性乙型肝炎，即急性黃疸型乙肝和急性無黃疸型乙肝。

（2）乙肝發病機制

慢性乙型肝炎的發病機制較為複雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎症發生的主要機制。而炎症反覆存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。

①急性肝炎

當免疫功能正常感染HBV后，細胞毒性T細胞(Tc細胞)攻擊受染的肝細胞，破壞的肝細胞釋放入血的HBV，而被特異性抗體所結合，且干擾素生成較多，而致HBV被清除，病情好轉終歸痊癒。

②慢性活動性肝炎

免疫功能缺陷和免疫調節紊亂者，感染HBV后，由於Tc細胞功能不正常，或特異抗體封閉部分肝細胞靶抗原而制約T細胞毒反應，致部分肝細胞損害，干擾素產生較少，HBV持續複製，特異抗體形成不足，肝細胞反覆被HBV侵入，形成感染慢性化。此外，肝細胞膜特異脂蛋白(Lsp)因HBV感染而形成自身抗原，刺激B細胞產生抗-Lsp(IgG型)，在抑制性T細胞(Ts細胞)活性降低情況下，自身免疫性ADCC效應致肝細胞進行性損害。

③慢性遷延性肝炎和無癥狀HBsAg攜帶者

機體免疫功能低下時感染HBV，不能產生有效的免疫反應，致輕微或不出現肝細胞損害，尤其無癥狀HBeAg攜帶者，缺乏干擾素，不能清除病毒，以致長期攜帶HBV。

④重型肝炎

急性重型肝炎的發生，由於機體免疫反應過強，短期內T細胞毒反應迅速破壞大量感染HBV的肝細胞；或短期內形成大量抗原抗體複合物，激活補體，致局部發生超敏反應，造成大塊肝細胞壞死；腸源性內毒素的吸收，使肝細胞發生缺血性壞死；加以α-腫瘤壞死因子(TNF-α)，IL-1和白三烯等細胞因子由單核巨噬細胞釋放，促進肝細胞損傷。亞急性重型肝炎發病機制與急性重型肝炎相似，但進展較緩慢，慢性重型肝炎的發病機制較複雜，有待進一步研究。

（3）乙肝臨床診斷標準

《乙型病毒性肝炎診斷標準》是原衛生部制定的行業標準，強調疾病感染狀態，根據臨床癥狀、體征和實驗室檢查結果進行科學診斷。《乙肝診斷標準》將新發HBV感染和既往感染進行區分，重點強調了急性乙肝和慢性乙肝的分類診斷，同時兼顧臨床治療的考慮，將乙肝分為急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、乙肝病毒相關的原發性肝細胞癌等，並將乙肝病原攜帶者分為慢性HBV 攜帶者和非活動性乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶者。

圖1-2乙型肝炎（乙肝）病例分類診斷流程圖

急性乙肝、慢性乙肝的診斷流程詳見圖 1-2。乙肝肝硬化和原發性肝細胞癌的診斷可以根據B超、CT或磁共振成像 (MRI)等影像學檢查進行分類診斷，區分較為容易，沒有在圖1中描述。

（3）乙肝臨床檢測指標

①肝功能：反應肝臟損傷程度，包括血清ALT，AST，總膽紅素，直接膽紅素，間接膽紅素，白蛋白，球蛋白，膽鹼酯酶，鹼性磷酸酶，轉肽酶等指標。

②凝血酶原時間（PT）及 PTA：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預後有較大價值，近期內PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20%者提示預后不良。

③肝炎病毒學指標：HBV血清學標誌物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。血清HBsAg 定量檢測可用於預測疾病進展、抗病毒療效和預后。

④影像學：包括腹部肝膽脾彩超，了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時行腹部增強CT或核磁，以了解肝臟慢性損傷程度。

⑤肝臟瞬時彈性波掃描：是一種無創檢查，可用於慢性肝炎患者肝臟纖維化程度評估。

⑥肝組織活檢：是評估患者肝臟損害程度的金標準，包括炎症分級與纖維化分期兩個方面。

1.2中醫定義乙肝特徵

慢性乙型病毒性肝炎根據其臨床特點，一般歸屬於中醫學脅痛、黃疸、積聚、臌脹、虛勞等範疇，多屬本虛標實，虛實夾雜，目前治療上多採用清熱解毒、健脾化濕、調肝理脾、化瘀益氣、滋養肝腎等法治療。

從診斷學角度分析，中醫對慢性乙型肝炎的相關描述有黃疸、脅痛、積聚、郁證、痞滿、積證、虛勞、臌脹等。《內經》中已有黃疸之名，並對黃疸的病因、病機、癥狀等都進行了初步的闡述，《素問平人氣象論篇》認為「溺黃赤，安卧者，黃疸，…… 目黃者曰黃疸」，《素問六元正紀大論篇》提出「溽暑濕熱相薄，爭於左之上，民病黃癉而為跗腫」， 《素問•玉機真臟論》也認為「濕熱相交，民當病癉」，《靈樞• 刺熱篇》中提出「肝熱病者，小便先黃，… …脅滿痛，手足躁，不得安卧」。《傷寒雜病論》則對肝病、黃疸的病因病機和辨證論治有了專門詳細的論述，並一直影響至今；如將疸分為黃疸、谷疸、酒疸、女勞疸和黑疸，提出陽明發黃和太陰發黃，病機可從濕熱、寒濕、瘀熱等多方分析，創製了小柴胡湯、茵陳蒿湯、茵陳五革散等經典方劑。

1992年，中國中醫藥學會內科肝病專業委員會制定、發布了《病毒性肝炎中醫辨證標準（試行）》和《病毒性肝炎中醫療效判定標準（試行）》，在梳理當時研究數據的基礎上，對證候分型、主症次症、療效綜合判定標準等給出了建議。2004年著名中西醫結合肝病專家錢英教授撰文提出，針對病毒性肝炎的治療應辨病與辨證相結合，在宏觀辨證過程中引入微觀病毒學相關指標；中醫證候主要可分為濕熱中阻、肝鬱脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡、脾腎陽虛，並對與此五種證型密切相關的舌脈象作了重點闡述。2010年，湖南中醫藥大學組織編撰、發布了《內科常見疾病中醫證治國際標準（草案）-慢性乙型病毒性肝炎》，對慢性乙型肝炎的證治標準和療效評價標準作了詳細論述，證型主要分為濕熱蘊結、肝鬱脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、肝血瘀阻。2011年中國中醫科學院組織編寫了《中醫循證臨床實踐指南中醫內科》，開篇第一個即是慢性乙型肝炎中醫臨床實踐指南，對慢性乙型肝炎的臨床特徵、診斷標準、辨證與辨病治療進行了論述，並根據推薦強度的不同等級給出了16個關鍵建議，制定出臨床實施流程圖，為中醫臨床實踐提供基於證據的指南。2012年，中華中醫藥學會、世界中醫藥學會聯合會、中國中西醫結合學會三個肝病專業學術組織本著「中醫為主、中西結合」的原則，聯合制定了《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識》，其重點是在中醫辨證論治的基礎上引入了最新的現代醫學治療和評價標準，並對中醫癥狀作出了明確的分級量化標準。而2015年1月世界中醫藥學會聯合會肝病專業委員會又專門針對慢性乙型肝炎的患者人群發布了中醫證候診斷標準，從主症、次症排列組合的角度明確了其所闡述的5個證型的診斷標準。

（1）病因病機

乙型肝炎病毒的侵入是致病的主因，慢性乙肝的病因屬疫氣範疇，其病理屬性為濕熱疫氣侵襲，膠固難解，損及肝脾，傷及氣血陰陽，並在病情發展過程中出現邪正盛衰演變的複雜病理格局，病勢遷延難愈。其病理基礎概括為郁、濕、熱、毒、瘀、痰，病位在肝，涉及脾腎二臟。目前毒邪致病論是慢性乙肝發病的重要病因病機理論，毒邪作為致病因素，常分為兩類，一是外來毒邪，簡稱「外毒」，包括六淫郁久化火成毒和疫癘之毒，如現代醫學致病微生物（病毒、細菌）及各種污染等；二是內生毒邪，簡稱「內毒」，系由於臟腑功能失常和氣血運行障礙，使體內的代謝產物不能及時排出體外，蓄積過多，邪氣亢盛，損害機體而轉化為毒，慢性乙型肝炎發生髮展過程中的毒邪應包括外來之毒和內生之毒。

（2）辨證論治

主要分為濕熱內蘊、濕阻脾胃、肝鬱脾虛、氣滯血瘀、肝腎陰虛、肝脾血虛、脾腎陽虛、氣陰兩虛等證類，分別採用清熱利濕、健脾化濕、調肝理脾、行氣活血、滋補肝腎、健肝補脾養血、溫補脾腎、益氣養陰等治法。方劑多選茵陳蒿湯、茵陳四苓散、逍遙散、歸芍異功散、血府逐瘀湯、一貫煎、歸脾湯、茵陳術附湯等加減。

為了臨床辨證分型論治的規範，一般分5型論治：

①濕熱中阻型之熱重於濕者治以茵陳蒿湯清熱利濕，佐以通便；濕重於熱者，治以利濕化濁，佐以清熱，以茵陳五苓散加減；濕熱並重者，治以利濕化濁，清熱解毒，以甘露消毒丹加減。

②肝鬱脾虛型以逍遙散或柴芍六君子湯加味疏肝健脾。

③肝腎陰虛型以一貫煎養陰柔肝。

④瘀血阻絡型以桃紅四物湯、血府逐瘀湯活血化瘀通絡。

⑤脾腎陽虛型以腎氣丸合五苓散溫補脾腎。