松果體瘤Parinaud綜合征

顧建文教授，解放軍306醫院

松果體瘤常發生Parinaud綜合征，又稱上丘腦綜合征、中腦頂蓋綜合征、上仰視性麻痹綜合征。由中腦上丘的眼球垂直同向運動皮質下中樞病變而導致的眼球垂直同向運動障礙，累及上丘的破壞性病灶可導致兩眼向上同向運動不能。主要原因是松果體腫瘤、胼胝體腫瘤、中腦腫瘤，以及血管病變損害皮質頂蓋束等引起。特徵為兩眼同向上視不能、兩側瞳孔散大或不等大、光反應消失,調節反射存在。表現為眩暈，有時共濟失調。瞼下垂，復視，雙眼同向上視運動麻痹，但無會聚性麻痹。退縮性眼球震顫，瞳孔變位，眼底見視神經乳頭水腫。

松果體（pineal body）位於間腦腦前丘和丘腦之間。為一紅褐色的豆狀小體。為長5～8mm，寬為3～5mm的灰紅色橢圓形小體，重120～200mg，位於第三腦室頂，故又稱為蜂蜜腦上腺（epiphysis），其一端借細柄與第三腦室頂相連，第三腦室凸向柄內形成松果體隱窩。松果體（pineal body）位於間腦腦前丘和丘腦之間。為一紅褐色的豆狀小體。為長5～8mm，寬為3～5mm的灰紅色橢圓形小體，重120～200mg，位於第三腦室頂，故又稱為蜂蜜腦上腺（epiphysis），其一端借細柄與第三腦室頂相連，第三腦室凸向柄內形成松果體隱窩。果體瘤Pineal tumor綜合征又稱性早熟綜合征或者早熟性巨生殖器綜合征。系指松果腫瘤引起的促性腺激素及性激素分泌增多的綜合症。常見的腫瘤有：松果體生殖細胞瘤、畸胎瘤、精原細胞瘤、星形細胞瘤等，約佔顱內腫瘤的1%以下，多見於男孩。松果細胞主要有兩種即：松果體實質細胞和膠質細胞，松果體瘤中最常見的是生殖細胞瘤和畸胎瘤，松果體瘤中75%～80%是惡性的，其中包括生殖細胞瘤癌、和某些膠質瘤。其餘為良性腫瘤，如松果體細胞瘤畸胎瘤、皮樣囊腫等。最早於1972年由Pellizzi提出。松果體的畸胎瘤的絨毛組織和生殖細胞瘤，都可以分泌HCG激素，引起性早熟，這樣的腫瘤具有絨毛膜癌的組織學和功能特徵。導致性早熟，可能由於腫瘤壓迫或破壞影響下丘腦的調節功能或HCG的分泌。神經內分泌解剖結果認為，由於腦的其他腫瘤擴大延伸到松果體引起性早熟。引起性早熟的另一可能原因，是由於松果體產生一種抑制垂體分泌促性腺激素的物質，如松果體被破壞抑制作用消失產生性早熟，也可能腫瘤超越松果體區域，引起第三腦室積水或損害下丘腦從而引起性早熟。

松果體與性功能和性發育有關，松果體可抑制促性腺激素分泌，破壞動物的松果體，可發生性早熟，褪黑素可使正常人血漿LH水平降低和抑制GH的分泌，黑暗可刺激褪黑素激素分泌，是催眠物質。 松果體的節律性活動可概括為3種： ①近日節律：指MLT合成分泌呈24h周期性變化，影響松果體MLT近日節律的主要生理因素，是光照的刺激受夜間暗光刺激信號使MLT高峰值在夜晚。 ②月節律：女性血中MLT波動與月經周期同步，月經來潮時MLT升高至排卵前5倍左右，排卵前LH達高峰MLT水平則降到最低，MLT下降對排卵可能起「允許」作用。 ③年度節律：生殖年度的特點是生殖力的高潮與垂體性腺系統靜止交替出現，這一交替現象，可能由於日照期長短通過松果體影響生殖系統而實現的。

癥狀好發於兒童1/3患者有性早熟；腫瘤壓迫癥狀可有頭痛嘔吐；侵犯下丘腦 出現尿崩症或其他下丘腦的神經精神癥狀神經系統，體檢可有視力下降，視神經乳頭水腫步態異常。頭顱CT掃描核磁共振檢查可發現腫瘤並做定位診斷。松果體區域的腫瘤其臨床表現因病灶的位置不同而不同，此外，臨床表現很大程度取決於瘤灶大小及對周圍神經結構的侵入程度。

1.腦水腫 松果體區域的腫瘤侵入第三腦室致使阻塞引起顱內壓升高，常見癥狀為昏睡、頭痛、嘔吐、精神異常，一般來說阻塞越急劇癥狀發生越突然越明顯。

2.神經系統癥狀 松果體瘤的神經癥狀與浸潤壓迫的神經和傳導路有關，丘腦浸潤可導致偏側不全麻痹間歇性疼痛和感覺異常，侵蝕內囊引起偏側不全麻痹；累及基底節引起錐體外系綜合征或運動障礙、視野缺，損壓迫四疊體的松果體區域的腫瘤可引起兩眼球同向上視與下視運動障礙稱為四疊體綜合症，又稱諾特納格爾綜合征(Nothnagel syndrome) 或(Parinaud)。1897年Nothnagel首先報道。此綜合征包括向上凝視的癱瘓，瞳孔對光反射遲鈍，匯聚麻痹寬步態。癥狀主要為兩眼上視不能、動眼神經麻痹，使眼球運動障礙，、共濟失調瞳孔反射改變、嗜睡包括阿—羅瞳孔（Argyll-Robertson pupil）表現光反射消失，調節反射存在，為頂蓋前區病變使光反射徑路受損。顯示Edinger-Wesrphal核區損壞等。 腫瘤壓迫四疊體出現瞳孔散大，還可引起小腦性共濟失調，內分泌癥狀有性早熟表現的特徵，有時因腫瘤累及三腦室引起植物神經障礙如肢端青紫。

3.下丘腦垂體低功能，表現松果體部位的腫瘤引起下丘腦損傷而發生尿崩症，多食嗜睡、肥胖、及行為異常，還可伴有視野損傷，水調節和體溫調節失衡、及垂體低功表現。

4.性早熟 松果體腫瘤常可引起性早熟，絕大多數發生於男性松果體腫瘤發生鈣化則顱骨攝片可見鈣化點，引起性早熟的可能原因是，由於腫瘤破壞松果體產生和釋放一種抑制垂體分泌促性腺激素的物質抑制作用消失發生性早熟，亦可腫瘤超過松果體區損害下丘腦而引起性早熟，松果體瘤引起青春期延遲較少見，也有性腺低功的個別病例與松果體瘤有關。

5.褪黑素的分泌和調節異常可導致許多臨床疾病正常人褪黑素的分泌具有晝夜節律性，晚10點以後至清晨前血清褪黑素水平最高，而老年性痴獃病人的褪黑素節律性分泌消失，

褪黑素的抗氧化、抗谷氨酸興奮毒性以及直接調節凋亡基因表達的作用，可防止神經組織中的細胞凋亡，有助於老年性痴獃和帕金森病腦損傷中風癲癇的治療。

松果體瘤Pineal tumo的診斷，必須以病理組織學分類為依據，因為各型腫瘤的治療方案和預后差別很大，而最大的困難還是很難獲得組織學標本，因而強調立體定向松果體區病變活檢的重要性。頭顱CT掃描核磁共振檢查可發現腫瘤並做定位診斷。MRI對松果體母細胞瘤診斷有獨到優點，松果體母細胞瘤起源於松果體腺惡性程度大，具浸潤性、生長快、易轉移、病人存活期短，因而早期診斷治療十分重要。MRI顯示松果體腫瘤區域的高信號以及清晰可見腫瘤侵入第三腦室的程度。）頭部放射線攝片顯示大塊(>15mm)的絮狀松果體鈣化或腦水腫徵象。 垂體激素的測定及其動態功能檢查有助於垂體腺瘤尤其是激素分泌性垂體腺瘤的鑒別血和腦脊液，HCG測定有助於生殖細胞瘤的診斷，應用敏感的放免法測定AFP和β-HCG，作為診斷松果體瘤的常規方法。

1.松果體區激素分泌性生殖細胞瘤患者，腦脊液內HCG-βAFP水平增高。

2.腦脊液脫落細胞學檢查，對診斷生殖細胞瘤松果體母細胞瘤最有價值，因這兩種腫瘤細胞易脫落，出現腦脊液內種植，如腦脊液脫落細胞學檢查，發現病理細胞即可明確診斷，腦脊液內種植可刺激腦室脈絡叢分泌過多腦脊液，導致交通性腦積水，故腫瘤很小即可合併顯著腦積水。

3.羥基吲哚-氧-甲基轉移酶(HIOMT)是褪黑素生物合成最後步驟的關鍵酶，Tsumanuma等發現MIOMT水平升高有助於診斷松果體實質瘤的程度。

鑒別診斷應注意區分位於松果體區以外部位發生的腫瘤，如腦膜瘤血管瘤；鄰近部位如腦幹小腦蚓部等的腫瘤；松果體囊腫等這些疾病與松果體腫瘤的區別主要依據影像學檢查，若有性早熟則生殖細胞瘤可能性大，最後確診有賴於病理學檢查。

對本病的治療包括：放療、手術治療、化療，松果體部位腫瘤手術治療有14%～37%的死亡率，放射治療可以適用於大多數的松果體腫瘤病人，依據病理結果來設計靶區，只是有的病例不但手術切除即使活檢也很危險，只好單純放療，此時宜用邊緣較寬的局部野照射(2～30) Gy/(2.5～3.5)周后立即CT掃描與放療前CT片對比，如顯示腫瘤明顯縮小則提示此腫瘤為生殖細胞瘤等惡性腫瘤，射野則應改為全腦全脊髓照射，劑量為30Gy(原發灶追加總量達 50Gy)，如果 CT片顯示腫瘤無明顯改變，說明此腫瘤對放射線不敏感，可能屬於良除腫瘤，而適於手術切除，若不宜手術則局部增加劑量至55Gy。

化療也可獲得較好的療效，如CEB方案為卡鉑(carboplatin)依託泊苷(etoposide)博來黴素(bleomycin)，用於治療畸胎瘤與生殖細胞瘤；依託泊苷(etoposide)和順鉑(cis-DDP)治療放療后的畸胎瘤；長春新鹼(vincristinum)卡鉑(carboplatin)依託泊苷(etoposide)與環磷醯胺(cyclophosphamide)治療放療前的松果體母細胞瘤；ECOMB方案治療畸胎瘤等化療只是治療方案的一部分，患者常需另外接受手術或放射治療，少數生殖細胞瘤患者，在接受高劑量化療后再予以骨髓移植(HDC/BMT)，可顯著延長患者的壽命。

松果體區腫瘤患者的預后，因其組織學類型病情的嚴重程度及治療情況不同而異，生殖細胞瘤患者預后較好(有報道5年存活率為83%)，而松果體母細胞瘤和混合性胚細胞瘤患者的預后較差。Jouvet等根據松果體實質瘤的組織學特徵將其預後分為4級：松果體細胞瘤為Ⅰ級；光學顯微鏡下發生有絲分裂的細胞少於6個且神經絲免疫標記為陽性的松果體實質瘤為Ⅱ級；光鏡下發生有絲分裂的細胞大於或等於6個或神經絲免疫標記為陰性的松果體瘤為Ⅲ級；松果體母細胞瘤預后最差為Ⅳ級。