消化道腫瘤研究的新進展！

編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

近年來，免疫治療引領了腫瘤治療廣泛的變革。今年，Pembrolizumab和nivolumab相繼獲批用於MSI-H或dMMR型晚期結直腸癌（mCRC），標誌著CRC免疫治療進入了MSI/MMR時代。此外，在胃癌和肝癌，免疫治療也初露頭角。但如何挑選有效及可靠的生物學標誌物（Biomarkers），以幫助臨床醫生篩選出適合免疫治療的優勢人群，是免疫治療目前面臨的重要課題。MSI-H/dMMR的患者雖然是免疫治療的優勢人群，但其在CRC患者中所佔的比例較小（約5%）。Foundation Medicine（以下簡稱FMI）針對實體瘤的全面基因組測序（CGP）產品可一次檢測315個基因，同時還可以提供TMB（腫瘤突變負荷）及MSI 信息，此外，FMI還針對血漿樣本建立的檢測平台。CGP檢測在發現新的治療靶點，探尋耐葯機制及預後生物標誌物等方面提供了重要信息。以下詳細分享本次ESMO會議上CGP用於消化道腫瘤研究的新進展。

摘要號1169-P 在大樣本量的（22570例）消化道腫瘤患者中檢測腫瘤突變負荷（TMB）和免疫相關基因變異

背景：

TMB高的腫瘤，產生的新抗原較多，誘導免疫細胞的浸潤，這類患者更有可能從免疫治療中獲益。既往在肺癌、黑色素瘤、血液腫瘤多個瘤種中的臨床研究表明，TMB與現有PD-1/PD-L1抑製劑的療效均有很好的相關性。目前，關於消化道腫瘤的TMB檢測，數據相對較少。因此本研究在大樣本量的消化道腫瘤患者中檢測了TMB和其他並存的基因變異，以發現免疫治療的優勢人群，為後續研究提供數據參考。

方法：

研究採用CGP來檢測TMB，MSI和其他基因變異。並比較不同解剖部位的消化道腫瘤基因變異的差異，同時以TMB（mut/Mb）進行分層，探索其與免疫治療相關的敏感或耐葯基因的關係。

結果：

1. 總體人群中，TMB高（>20 mut/Mb）的患者比例位3.5%，管道腫瘤對比實質器官腫瘤，TMB更高（P=0.032）。在腸道腫瘤中，TMB ≥ 10的患者比例顯著更高。患者的臨床病理和TMB特徵總結見下表。

表1. 22570例消化道腫瘤患者的臨床病理和TMB特徵

根據不同解剖部位腫瘤的TMB特徵，繪製了患者TMB相對丰度圖，可以預測患者對免疫治療的敏感性。

圖1. 不同解剖部位腫瘤的TMB相對丰度圖。

藍色，TMB>10mut/Mb；橙色，MSI-H；灰色，POLE突變；黃色，PD-1/PD-L1擴增。

2. POLE突變的消化道腫瘤以及受體酪氨酸激酶（RTK）融合的結腸癌，與更高的TMB相關。PIK3CA的催化活性域突變 (H1047R)相比於螺旋區突變(E545K)，H1047R與高TMB具有強相關性（P<0.0001）。在不同類型的腫瘤患者中，均觀察到MSI變異，發生率為0.2-6%。PIK3CA的催化活性域突變 (H1047R)相比於螺旋區突變(E545K)， H1047R與MSI-H具有強相關性P<0.0001）。

表2. 在所有GI腫瘤中，高TMB和MSI-H與PIK3CA催化活性域突變 (H1047R)顯著相關

3. 在不同的GI腫瘤中，RTK的融合和/或突變非常常見，且與TMB無關。

表3. RTK的融合和/或突變在不同的GI中非常常見，與TMB無關

4. 確認的免疫敏感的相關基因，如PD-L1擴增和POLE突變互斥，且在管狀的消化道腫瘤中更常見[食管癌 0.5%，胃癌0.8%，結腸癌0.9%，十二指腸癌1.3%，直腸癌0.9%]。POLE突變而非PD-L1擴增，與更高的腫瘤突變負荷相關（中位TMB分別為100和5.4）。

5. 病例報道：1例HCV陽性的肝癌患者，採用CGP檢測，TMB為15mut/Mb，接受Nivolumab治療后，AFP顯著下降。

圖3. 1例HCV陽性的肝癌患者治療過程中AFP的動態變化

6. 後續需要更多的臨床研究數據來確定臨床有意義的TMB cut-off值，以預測免疫治療的療效。同時還需要探索在不同的組織學類型和不同共存基因的GI腫瘤患者中，TMB預測免疫療效的cut-off值是否存在差異。

總結：

在GI腫瘤中，約4%的患者TMB高（≥20mut/Mb），其中管道的消化道腫瘤，中位TMB顯著更高（P=0.032）。在這個大樣本量的隊列中，與免疫檢查點抑製劑耐葯相關的基因變異率很低，僅位0.3%。採用雜交捕獲的CGP檢測可以在所有GI腫瘤中，同時發現已知的驅動基因和潛在的免疫治療預測指標，包括TMB和MSI，這將幫助臨床進行治療選擇。研究發現，高TMB和MSI-H與PIK3CA H1047R突變強相關，期待後續研究的進一步臨床驗證，這也將部分解釋PI3K抑製劑在臨床使用的混合療效。需要注意的是，有一部分GI腫瘤患者的TMB較低，這提示這類患者需要採用免疫聯合治療策略，以期提高免疫治療的療效。

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