細說癌症免疫治療

目前PD-1/PD-L1的抗體葯以及CTLA4的抗體幾乎成了癌症免疫治療的代名詞。正是因為這樣的免疫治療手段忽如一夜春風來，很多人估計都是一時間聽說了免疫治療這個名詞就忽然發現各種關於免疫治療的抗體葯的報道層出不窮，那癌症的免疫治療又是怎麼一回事呢？

首先您一定了解癌症的發生和免疫反應都是怎麼一回事。癌症發生有遺傳因素也有環境因素，但究其本身還是因為細胞發生了大規模基因突變，而是細胞增殖失去控制，同時細胞也失去了相應功能的一種病變方式。免疫反應，則是人體內用於識別並清除異源物質的一種方式。發生突變的癌細胞是否可以被免疫系統識別並清除呢？本來是這樣的：當突變發生，突變的蛋白會呈遞在一種叫MHC的複合體上，當突變發生複合一定要求時，就可以被免疫細胞識別清除。

選自Ire Mellman Nature Review文章

但是，這種免疫監控卻往往不能實施，這是因為，癌症細胞「善於」利用免疫抑制反應來躲避免疫監控。免疫抑制反應又是做什麼用的呢？簡單來說就是防止免疫過度發生而造成自身免疫性疾病的一種機制。就好比說有個私人保險柜，怎麼防止有人偷東西呢？往往可以在管理員和柜子主人都配置一把鑰匙，只有兩把鑰匙同時插入鎖子的時候柜子才能打開，這就防止了他人利用管理員授權或是柜子主人鑰匙被盜從而進入保險柜的可能。前面說的抗原呈遞被免疫細胞識別是一把鑰匙，而另一把則來自免疫細胞上的共激活因子，比如CD28，只有這把鑰匙一併激活的時候免疫反應才能發生。可是真正到了癌症發生的時候這個過程是怎樣的呢？

首先抗原呈遞病被免疫細胞識別，這個鑰匙被利用並不難，有了突變蛋白，再有免疫細胞，這就可以了。如果效果不好，放化療是可以殺傷腫瘤細胞並將細胞碎片交給抗原呈遞細胞，例如Dendritic Cell來展示的。問題就出在第二把鑰匙上，為了腫瘤細胞往往可以控制共激活因子來抑制免疫反應，例如，應用免疫細胞上的CTLA4結合配體（您可以當做是鑰匙）能力比CD28強的原理，躲過CD28的激活反應變成CTLA4的抑制反應（您可以想象取錢時插卡的口被壞人加了插件，結果卡被複制了這樣）；或者是叫免疫細胞表達程序性死亡蛋白PD-1，然後分泌配體PD-L1把免疫細胞抑制掉這樣。所謂抑制，就是把本該變成細胞毒性T細胞（Effector T cell）的，變成難以產生殺傷毒性的乖寶寶Exhaused效應T細胞（Exhaused effector T cell/hyperexhaused effetor T cell）。利用這樣的機理，設置抗體藥物阻斷配體和CTLA4的結合以及阻斷PD-L1和PD-1的結合就是免疫治療的手法。

選自Ira Mellman Nature Review文章

免疫治療的目的就是利用免疫細胞的殺傷，控制腫瘤生長，並盡量不引起嚴重的免疫性疾病。這裡請注意，只是控制腫瘤生長。但是，這已經能夠成功提高病人的存活率了。但是要達到這個目的卻並不容易，需要對癌症-免疫周期有所了解（其實是Cancer-immune set point，不知道翻譯的合適不合適）。Ira Mellman和Daniel S. Chen把這個過程概括為癌症-免疫周期：首先是1：釋放癌症細胞抗原，例如通過癌細胞死亡這樣；然後是2：癌細胞抗原被dendritic 細胞或者其它抗原呈遞細胞展示；然後3：抗原呈遞細胞以及T細胞的啟動和激活；然後4：吸引激活的細胞（殺傷性T細胞）到達腫瘤部位；然後5：免疫細胞浸潤到腫瘤內部；然後是6：免疫細胞識別腫瘤細胞；然後是7：免疫細胞殺傷腫瘤細胞；最後7會回到1，如此周期循環，這是一個正常的反應。然而，這個過程卻又伴隨發生了好多細胞因子釋放及信號調控，PD-1和CTLA4隻是其中的一部分，而且人們還在不斷發現更多，應用好這樣的知識就是找到應用免疫反應治療癌症且不產生嚴重副作用的關鍵——只不過人們雖然發表了大量的研究成果，對於這個過程的了解事實上遠遠不夠，即使是那些感覺已知的部分，甚至是看到過成功案例的部分，究其機制也都跟預想很不一樣，這大概就是人體的複雜性吧。不過隨著人們了解增多，免疫治療最後會變得逐漸可控，不失為一個好的癌症控制手段。

選自Ira Mellman Immunity Review文章

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