聽說口服胰島素已來？

有兩篇微信公眾號發布了「口服胰島素真的要來了」這篇文章，從驚人飆漲的瀏覽量，就能知道這個消息是多麼令人激動，口服胰島素進入臨床，又是多麼令人期待。

安醫生在此整理了一些信息，希望可以對大家有多一點的幫助。

口服胰島素的研發，道路曲折漫長

從相關文獻來看，自胰島素問世之初，就有學者和企業嘗試研發口服胰島素，但直至2000年，才有了能在人體進行臨床試驗的產品，Oramed公司，並非我們唯一可以期待的公司，如下圖所示：

目前有進行口服胰島素研發的幾個重要的製藥公司及其產品名稱和採用技術如下表所示：

之前奇點網曾有過一篇文章對上述公司進行介紹，今天，安醫生僅對其中幾家公司及口服胰島素的應用進行補充介紹。

Oramed公司的ORMD-0801

Oramed公司的ORMD-0801使用的是專利註冊的蛋白口服給葯系統（PODTM），使用腸衣膠囊包裹常規人胰島素來安全通過胃，在小腸釋放胰島素，另有一些輔助材料幫助防止胰島素的降解及增強在腸壁的吸收。

公眾號之前轉發的文章，提到的是每天晚上吃一次，既往在2型糖尿病患者中每天一次使用的試驗證明這種製劑是安全有效的，但ORMD-0801，也可以在餐前90-10分鐘服用，1型糖尿病患者在常規治療的基礎上，每日3次餐前使用ORMD-0801，能夠改善整體血糖控制。

2016年的美國糖尿病學會年會（ADA）上，有ORMD-0801相關的一篇摘要發表。從研究數據中可以看到，口服胰島素起效時間稍晚，峰濃度時間與作用持續時間與既往我們了解的速效胰島素類似。不過，遺憾的是這篇摘要屬於臨床前研究，並非人體試驗。

DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1

被FDA第一次批准開展臨床III期試驗的口服胰島素，應該是DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1。

DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1採用了肝細胞靶向脂質體技術，利用肝臟靶向脂質體（一種人工生物膜，經攪動后可形成直徑25~1000nm的雙層脂分子球形脂質體），脂質體內包裹胰島素，將胰島素定向輸送到肝臟（人體主要儲存糖的器官，儲存糖占人體的30-50%）。通過促進肝細胞對葡萄糖的吸收，抑制肝臟葡萄糖的生成，達到降低血糖的目的。

印度製藥商Biocon的IN-105

Biocon公司的片劑口服胰島素IN-105值得一提。IN-105屬於可快速吸收發揮作用的胰島素類似物，在B29位置的聚乙二醇側鏈增加了IN-105的穩定性和可溶性。臨床試驗已經證明其顯著降低餐后血糖的作用，且餐前20分鐘服用即可。

在2011年，Biocon公司發表了在二甲雙胍治療血糖控制不滿意（糖化血紅蛋白7.5%-10%）的人群中進行的為期6個月的III期臨床試驗數據，這是一個陰性結果研究。研究納入了264位2型糖尿病患者，每日4次10mg的IN-105與安慰劑相比，在改善糖化血紅蛋白方面，並沒有得到顯著更優的結果，其原因被認為可能是生活方式干預在對照組中取得了強大的效果。但在此研究中，服用IN-105的患者餐后1小時血糖顯著改善，沒有嚴重不良反應或者低血糖，體重沒有增加。

此後，Biocon公司與美國生物製藥巨頭百時美施貴寶公司就口服胰島素的研發籤署戰略協議，將從I期和II期臨床研究重新開始，目前進展如何，尚不清楚。

中國人的研究

在口服胰島素的研發方面，中國人此次也並未落後。

在2012年的Biomaterials期刊上曾刊登四川大學華西藥學院全中國人團隊的研究結果，比較了納米顆粒包裹的口服胰島素及CSK技術修飾的納米口服胰島素與皮下注射胰島素及口服胰島素藥液的作用曲線及對血糖的影響。可以看到，納米胰島素口服及CSK修飾的納米胰島素口服，都有很可觀的胰島素曲線，達到胰島素峰濃度的時間在服用后2小時左右，比皮下注射胰島素晚1小時，作用持續時間可達5-6小時。

可惜的是，這個研究還屬於臨床前研究，也不知道4年過去，這個團隊的研究成果如何。

口服胰島素在預防糖尿病中的應用

口服胰島素給人類帶來的驚喜，不只是在治療領域，還涉及了1型糖尿病的預防。

有研究發現，給IAA≥80nU/mL者每日一次服用7.5mg的口服胰島素，他們發展為1型糖尿病的風險降低，但如果停止服用，風險就恢復成與不服用的對照組一樣了。箇中原因，還不太清楚，或許是口服胰島素改變了人體的免疫反應，或許人體的免疫系統將口服胰島素當做破壞目標而使人體自身的胰島β細胞免於被破壞。

如此看來，口服胰島素的研發，雖歷經曲折，但仍然有公司堅持到現在，並且在效果和安全性方面取得可喜進展，未來即使不能百花齊放，也總會有幾朵開放的。口服胰島素的進入臨床，或許將成為糖尿病治療領域的革命性進展，我們期待著無痛治療時代的早日來臨

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