基因檢測VS肺癌君
最近有很多醫生諮詢，EGFR野生型的非小細胞肺癌患者如何用靶向葯。通常筆者會先問清楚，患者僅僅做了EGFR檢測，還是做了非小細胞肺癌密切相關的驅動基因的檢測，還是做了panel檢測。因為三種情況還是有差別的，但是三種情況都必須要做的檢測是EGFR。EGFR有多重要呢？
在世界範圍內，肺癌是發病率和死亡率最高的癌症，其中80-85%屬於非小細胞肺癌（NSCLC），30-40%的NSCLC在診斷時即屬於晚期，失去手術機會，傳統的治療方式是放化療，但是效果並不理想。與非小細胞肺癌發生和發展密切相關的基因主要有AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1。
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先來回顧一下美國食品與藥品管理局批准的所有以EGFR為靶點的靶向藥物。從2003年美國食品與藥品管理局批准首個以EGFR為靶點的小分子靶向藥物吉非替尼開始，以EGFR為靶點的靶向藥物的研發和上市就一發不可收拾，2004年美國上市了以EGFR為靶點的大分子靶向藥物西妥昔單抗和小分子靶向藥物厄洛替尼，2006年美國上市了以EGFR為靶點的大分子靶向藥物帕尼單抗，2007年上市了小分子靶向EGFR的藥物拉帕替尼，2011年美國上市了靶向EGFR的藥物埃克替尼，凡德他尼，2012年美國上市了靶向EGFR的大分子藥物尼妥珠單抗，2013年上市了小分子靶向EGFR的藥物阿法替尼，2015年上市了Necitumumab，奧希替尼，2016年上市了Olmutinib。從2003年至今13年多，共有12種以EGFR為靶點的靶向藥物在美國上市。
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13年的時間EGFR-TKI靶向藥物經歷了吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼為代表的第一代EGFR-TKI靶向藥物，以阿法替尼、達克替尼為代表的第二代EGFR-TKI靶向藥物，以奧希替尼、艾維替尼為代表的第三代EGFR-TKI靶向藥物，第四代EGFR-TKI靶向藥物是還未上市的EAI045。IPSS研究奠定了一代EGFR-TKI靶向藥物在非小細胞肺癌治療中的地位，但可惜的是一代靶向藥物在使用1-2年後易產生耐葯。第二代EGFR-TKI靶向藥物僅對個別EGFR突變效果較好，藥物毒副作用比一代EGFR-TKI靶向藥物強，沒有解決一代EGFR-TKI靶向藥物耐葯問題，三代EGFR-TKI靶向藥物能夠解決一代EGFR-TKI靶向藥物耐葯問題，但是也容易產生耐葯問題，第四代EGFR-TKI靶向藥物能夠解決三代EGFR-TKI靶向藥物耐葯問題，給患者帶來希望。
對EGFR的研究並沒有止步，筆者隨便在ClinicalTrials.gov資料庫中搜索EGFR關鍵字就能找到與EGFR相關的臨床試驗有2361個，搜索EGFR+NSCLC關鍵字，能找到678個臨床試驗，其中三期和四期的臨床試驗有111個。
測序技術的高速發展，測序成本的降低，靶向藥物研發的高歌猛進，使得基因檢測在臨床的應用發展迅猛。由於EGFR在非小細胞肺癌中的重要性，所以臨床上非小細胞肺癌用藥前通常會進行EGFR基因檢測，進行單基因的檢測，簡單方便，成本低廉，如果檢測到了EGFR突變，嘗試使用第一代靶向藥物。僅僅檢測EGFR基因，最尷尬的事情就是結果是陰性的，雖然通常EGFR陽性與ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS等陽性是互斥的，但如果EGFR是陰性的，還是推薦檢測與非小細胞肺癌發生和發展密切相關的基因AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET，和ROS1。或者檢測《2017年第三版非小細胞肺癌NCCN指南》中推薦的8個基因EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS。因為靶向藥物都有相應的藥物作用靶點，而且是葯三分毒，更何況是治療腫瘤的藥物，如果葯不對症，那對患者只會百害無一利。
《2017年第三版非小細胞肺癌NCCN指南》中指出KRAS突變的患者PD-1單抗的有效率比較高，目前並沒有治療KRAS基因突變的晚期非小細胞肺癌藥物，各大公司的研究重點也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，如司美替尼，曲美替尼，MEK162。ALK陽性對ALK抑製劑敏感，FDA批准克唑替尼，色瑞替尼和艾樂替尼等ALK抑製劑用於轉移性NSCLC。對一代EGFR TKIs，厄洛替尼和吉非替尼耐葯，HER2 exon 20對不可逆EGFR和HER2雙抑製劑來那替尼和阿法替尼敏感。
如果有條件還是做個panel檢測吧，覆蓋更多的基因，對同一個基因能檢測更多的突變，比如我們僅僅檢測EGFR單基因，很可能一些不常見的EGFR藥物敏感型的突變由於設計的探針沒有覆蓋到，而沒有檢測出來。而且腫瘤的發生與發展本來就是多基因共同作用的結果，僅考慮單基因是否突變本來就是不妥的。
有人說靶向藥物太貴了，用不起，其實有很多臨床試驗都在招募患者，既能治病又能為科研做貢獻，一舉兩得。2017年1月1日起部分高價抗癌靶向藥物進入山東和上海大病醫保，高價抗癌藥物逐漸被納入醫保是大勢所趨。2017年1月12日，國家食品和藥品監督局批准齊魯製藥（海南）有限公司吉非替尼片上市，是國內吉非替尼的首仿葯。隨著越來越多的靶向原研葯和仿製葯的上市，靶向藥物降價也是必然。相信靶向藥物能幫助更多患者。
回到對於開篇醫生的問題，其實患者僅僅做了一個EGFR的單基因的檢測而且患者不願意做其它的基因檢測，這種情況下，其實還是推薦做個多基因檢測或者panel檢測，之後對症下藥；或者做個PD-L1或者PD-1表達檢測，如果高表達，可以進行免疫治療。