皮膚科重要外用藥——「糖皮質激素」

糖皮質激素類藥物（以下稱糖皮質激素）是皮膚病治療不可缺少的手段，而外用糖皮質激素在皮膚科外用藥中運用廣泛，所以正確使用外用「糖皮質激素」是極其重要的。

一、糖皮質激素在皮膚科使用的歷史

1960年Vickers和Tighe發現丙酮縮去炎松，這是第一個有局部活性的鹵族化合物，治療銀屑病有特殊的抗炎性．同時氟氫縮松（氟氫可的松）和氟甲孕松（氟甲孕龍）亦問世．這些被稱為第二代皮質激素激素，比氫化可的松的活性強4-6倍。隨後，17-戊酸倍他米松和膚氫松問世，被稱為第三代，也是含氟的皮質激素激素。60 年代後期．出現了17-丁酸氫化可的松和17-戊酸氫化可的松，這些酯類具有與第二代含氟激素相同的中等效力，但比鹵化物和局部副作用小的多．Polano把這些不含氟的中等效力的皮質激素激素歸為第四代。70年代末和80年代初，更強效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介紹，歸為第五代．這些強效的化合物在迅速控制疾病上有很大價值，但副作用也很明顯。80年代末90年代初，budesunide問世，它是不含氟的強效激素，在強的松龍的結構上帶有C16和C17丁酸副鏈．其局部活性介於１７丙酸氯倍米松和１７.２１丙酸倍他米松之間；對丘腦－垂體－腎上腺軸的作用類似１７－丁酸氫化可的松，被稱為第六代。

二、糖皮質激素的藥理作用

1.基因調節學說

特異的S受體存在於正常表皮和真皮成纖維細胞中。在靶細胞內：1.與受體結合 2.激發或抑制mRNA 3.調節蛋白質合成水平。S的抗增生的作用與受體的親和力密切相關。S與受體的可逆性結合可解釋其效力變化。

已有數種重要蛋白質的生物合成被認為是皮質激素調節的，這些蛋白質包括：脂皮質素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素－１、白介素－２。

2.非基因途徑

新近研究提示：糖皮質激素的某些作用可以由膜結合受體(membrane-binding receptor)介導，因而可出現快速反應，稱為非基因效應 nongenomic effects)。

三、糖皮質激素效力評估方法

1.治療指數

過去用血管收縮試驗評價療效（測其抗炎能力），現在用治療指數即療效與全身不良反應的比值確定其綜合效力。

治療指數=治療21天後癥狀改善75%-100%的病人數/HPA軸受抑制的病人數

2.外用皮質激素效力分級方法

皮質激素在各種基質中可有不同的活性。因此，分級可單純考慮其化學性質，也可濃度、基質綜合分級。

（1）Stoughton(1978)分6級

（2）Sneddon(1976)&Medical(1977)分4級

（3）Laurena&Bonner(1980)英國國家藥典（1982）分5級

（4）Arndt(1995)分7級

（5）日本森俊二(1998)分5級

外用皮質激素效力分級方法(按血管收縮試驗The United Kingdom MIMS)

效力分類 通用名（中文） 通用名（英文）

超強效 鹵米松（澳能） Halometasone

丙酸氯倍他索 Clobetaso Propionate

強效 氟輕鬆 Fluocinonide

莫米松糠酸酯 Mometasone Froate

曲安奈德，確炎舒松 Triamcinolone，Acetonide

中效 氫化可的松丁酸酯 Hydrocortisone Butyrate

弱效 醋酸氫化可的松 Hydrocortisone Acetate

醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate

四、選擇皮質激素需要考慮的因素

1.患者方面： 疾病種類、皮損部位、範圍大小及病程。

2.藥物方面：

（1）可吸收性：即透皮性能，除藥物本身性質外，也與基質有關

（2）葯代動力學：即藥物在體內的代謝過程

（3）藥效學：藥效強弱與受體的親和力，藥物的酶解速度有關

（4）不良反應、藥物價格

理想的藥物容易穿透角質層，而不易進入組織深部，最終達到皮膚高濃度，血清低濃度

3.影響皮膚吸收的因素

（1）結構和部位

陰囊>前額>大腿屈側>前臂>掌跖

粘膜>皮膚

嬰兒>成人

（2）皮膚角質層水合程度

封包式濕敷、外用軟膏或塑料薄膜封包用藥可以增加吸收，尤其是角質較厚的手掌和足底的皮膚，但應警惕不良反應。

（3）理化性質

油脂：羊毛脂>凡士林>植物油>液體石蠟

劑型:軟膏,硬膏>霜劑>粉劑和水粉劑

五、外用糖皮質激素注意事項

過多的用藥次數並無助於增加激素的吸收量。

由於手掌部用藥后難以避免的清洗和磨擦，可適當增加用藥次數。

防止長期使用激素引起減敏效應的發生，可採用間歇或衝擊療法。

在高吸收區和極高吸收區，僅使用弱效激素，並要小心謹慎。

當疾病控制以後，即改用溫和的潤膚油脂或弱效激素。如可能的話，採用間歇療法。

對兒童應謹慎使用安全性較高的皮質激素製劑。

刺激性強、過於油膩的製劑都可能會被患者拒絕使用，這種情況自然無療效可言。

濫用表現：（1）用於治療效果差的皮膚病；（2）用於不宜應用的疾病；（3）不分部位擦藥;（4）兒童與成人選擇同樣的皮質激素。

六、外用皮質激素激素的副作用

1.系統副作用

引起系統副作用的第一個局部皮質激素激素為醋酸氟皮質醇，由於這個原因而沒有廣泛推廣。

Scoggins等注意到大劑量應用丙酮縮去炎松，膚輕鬆，氟輕縮松可產生系統的副作用，特別是在封包用藥時。

Feiwell等認為在兒童非封包療法亦可產生對垂體－腎上腺軸的影響。

Carruthers等觀察到非封包的丙酸氯倍他索在一些志願者和病人每周用量90-100g可產生系統副作用．外用皮質激素引起的系統副作用包括：高血壓，糖尿病,下丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA）抑制，小兒生長抑制和Cushing綜合征．

系統副作用的檢測

因皮質激素激素水平的檢測較方便，尿中17-羥或17-酮監測已不再作為ＨＰＡ軸抑制的診斷指標．

現多採用每１４天檢測晨９點血清皮質醇水平，如果是６ug/100ml或更多，治療可繼續．如果水平低於這個數字需行ACTH刺激試驗．用人工合成的ACTHa1-24ACTH刺激皮質醇的生成．如果這個試驗正常，繼續治療是安全的．如異常，必須停止治療．被抑制的病人聽用局部治療后需要暫時給予口服皮質激素激素代替，緩慢減量。

在兒童長期大量外用皮質激素激素可引起生長激素的減損，必須每三個月檢查生長情況，如在正常水平下，需停葯．除非嚴重抑製造成松果體封閉，停葯后均可恢復．

2.局部副作用

（１）萎縮紋。

（２）萎縮：皮膚變薄，皮下血管明顯可見．超強效皮質激素激素封包４周后引起可逆性萎縮，如繼續用藥１年後，變成不可逆性。

（３）損傷和皮膚機械性變脆：病人可因微小損傷而出現淤斑，腐爛，破潰，和撕裂．這些特徵通常與皮膚萎縮變薄同時存在。

（４）面部酒渣樣改變及口周皮炎：1964年Snedden首先注意到含氟的激素可引起面部酒渣改變及激素依賴性．這種惡性循環可因停用皮質激素激素同時口服四環素治療１－２周而阻止。

（５）變異性濕疹樣皮炎。

（６）青光眼：強效皮質激素激素在眼周應用可進入眼球誘發青光眼。

（７）感染和感染擴散：

病人如錯誤應用皮質激素后可出現特徵性臨床表現：

快速耐受是外用糖皮質激素中應注意的現象

快速耐受即單純外用糖皮質激素，30小時內可抑製表皮有絲分裂和DNA的合成。如果重複使用，在數日內繼之以DNA反跳性增加，超過原來水平，對藥物應答快速下降。

長期使用單一糖皮質激素容易引起快速耐受；要避免這種不良反應，可採用輪換療法，即先用強效糖皮質激素,外用2-3周后，改用其他等級的糖皮質激素。