兒童藥物中毒——投毒竟然用氯氮平

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部劉秀蘭,李娟

3月15日,東莞一幼兒園10名幼兒因精神萎靡,嗜睡,頭暈等諸多身體不適相繼送醫院治療。黃江鎮第一時間救治患病幼兒,並由公安、食葯監、衛計、宣教、應急等部門組成工作小組全力偵查。讓人震驚的是這竟然是一樁保育員投毒案,投毒原因居然是工資低,投入的毒藥是保育員長期服用的氯氮平。有點詫異,有點懵,攻克精神分裂症的神葯變為「毒藥」?那孩子藥物中毒后怎麼辦,家長如何簡單判斷並處理?

氯氮賓士什麼,怎麼用?

氯氮平是首個針對難治性精神分裂症而研發的第二代抗精神病葯,以其卓越的療效在精神障礙治療領域擁有重要地位,但被用於「投毒」則極為少見。近年來,FDA批准氯氮平用於降低自殺風險率,使用對象為反覆出現自殺行為,被判定存在慢性自殺風險的精神分裂及分裂情感性障礙患者。臨床實踐中,氯氮平還用於其他精神障礙,如其他治療手段不佳的雙相障礙、分裂情感性障礙及精神病性抑鬱。

氯氮平推薦初始計量為12.5mg,一日1-2次,若耐受性良好,在前2-3周內緩慢加量,每4-5天增加25-50mg,直到每天200mg,若有必要,可繼續滴定加量至每天300-600mg,在美國,氯氮平的中位劑量接近600mg/d,一些患者可能需要更高的劑量,但最大日劑量不超過900mg,劑量較高時,拆為一天兩次服用可減輕有些副作用

家長如何簡單判斷藥物中毒?

氯氮平過量的中毒癥狀包括意識混亂、大量流涎、低血壓、心律不齊及驚厥,轉歸取決於被消化的藥物劑量及藥物聯用情況。氯氮平具有較強的抗膽鹼能效應,昏迷、心動過速、譫妄、低血壓、唾液分泌過多、癲癇、幻覺及呼吸抑制或衰竭等。大量分子生物學及動物實驗顯示,氯氮平並無遺傳性,生殖毒性及致癌性等作用。任何可疑的藥物過量均應視為急症,包括氯氮平。另外,應試圖獲取患者吃剩的藥物包裝,以估計患者所服用的劑量。

引發藥物中毒癥狀的「主謀」

氯氮平受體效應繁雜,故被稱為「臟葯」,這一特性既與出色而全面的療效相關,也帶來了諸多短期和長期副作用。氯氮平最常見及造成困擾的副作用包括鎮靜、胃腸道不適,如噁心、絞痛、燒心感及腹瀉、流感樣癥狀、流涎過多,尤其在夜間。該葯具有較強的抗膽鹼能效應,進而可造成一系列相關副作用,包括視物模糊、口乾、便秘及排尿困難;其中以老年人對該不良反應尤為明顯,且孕婦、哺乳期婦女在哺乳期間禁止使用,12歲以下兒童不宜使用,老人應慎用或低劑量使用。但一般而言,當患者對藥物逐漸耐受后,上述副作用可逐漸消失。

1、心亂是患兒的主要癥狀之一,也是氯氮平最常見的心臟副作用,可能與其較強的抗膽鹼作用相關。臨床上,在排除嚴重心肌炎、心肌病、惡性綜合征等疾病後,降低氯氮平劑量或緩慢滴定可逆轉竇性心動過速等常見心臟副作用。

2、本事件中多數患兒均有鎮靜、嗜睡的癥狀,也是氯氮平常見不良反應。氯氮平引發鎮靜、嗜睡的機制較為複雜,包括阻斷H1受體及直接作用於GABA受體等,可損害身體協調及精神警覺性,患者應避免從事具有潛在危險性的活動,如駕駛或操控機械,直到確保藥物副作用不至於影響其進行上述活動的能力。故服用期間建議低劑量起始治療,緩慢加量,觀察患者的耐受程度,且盡量安排在就寢前服用。

3、患兒出現的頭暈可能是過度鎮靜的表現,也可能與體位性低血壓有關。氯氮平可阻斷a1受體,進而阻斷姿勢改變引發的血管代償性收縮,導致血壓的一過性降低,引發頭暈。尤其是老年人及同時服用降壓藥的患者,勿起身過猛,應允許身體逐漸適應的姿勢改變。

4、氯氮平可誘發驚厥;當藥物劑量較高,以及患者存在驚厥史或其他素因時,驚厥風險升高。這一副作用呈劑量相關性,劑量>600mg/d時風險升高。既往存在癲癇史的患者並非氯氮賓士療的較好人選,除非其癥狀在抗驚厥治療后已得到良好的控制。

5、粒細胞缺乏症是使用氯氮平時的一個重大顧慮。在美國,這一副作用的發生率約為1.2%。研究發現服用氯氮平當日劑量>100mg后,患者會出現白細胞總數的下降,可能降至幾乎無法檢出;作為白細胞的一種,粒細胞計數也在下降,導致機體免疫力降低,患者更易出現一些威脅生命的感染。目前強制執行了氯氮賓士療中密切的血液系統監測及相應的處理指南,明顯降低了粒細胞缺乏症的發生(從1.00%降至 0.38%)及其不良預后風險;

6、除上述副作用外,氯氮平還可能引發胃腸道不適、流涎、發熱、皮疹等,對體重、血糖、血脂等代謝指標也有顯著影響;然而這些副作用往往是可管控的,對氯氮平相關副作用的早期識別及干預有助於患者繼續治療,避免不必要的停葯及情緒波動。

兒童藥物中毒,應該怎麼辦?

1、明確孩子中毒后的具體表現,確定孩子服用何種藥物。如誤服藥物劑量不大,發現時剛吃,可能還沒到腸道前可讓孩子喝大量冷開水,促進排尿;將指尖放在舌根處對喉部刺激催吐,減少胃對藥物的吸收,將孩子的排泄物或嘔吐物保留好,送往醫院后交給醫生進一步檢測和救治。若服用大劑量具有副作用的毒性藥物,需要馬上送醫院救治。

2、常規治療:及時採用活性炭和山梨醇催吐和洗胃、建立和維持呼吸道通暢、低流量吸氧、心電監護、靜脈輸液、維持水電解質平衡,擴容利尿、葡醛內酯保肝。氯硝西泮或咪噠唑侖控制譫妄,地西泮控制癲癇,抗生素治療吸入性肺炎。

3、血液灌流治療:對氯氮平中毒並伴有意識障礙者,可合併血液灌流治療。

目前,市面上常見的氯氮平規格為每25mg/100粒,幾十粒的總劑量可能達500-1000mg,其葯代動力學呈現劑量依賴性;兒童臟器功能尚未完善,易受損傷,耐受性差,25mg可能容易出現不良反應,尤其是患兒分食的情況下已足以造成嚴重後果。故希望將精神類疾病納入職業病範疇,建立精神病職業檢測機制;同時,大力普及安全用藥宣教,重視藥物出現的副作用,可有效預防並提高家長對孩子藥物中毒的警覺性,當孩子出現異常,家長早意識、早發現是對孩子藥物中毒解救的關鍵。

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