甲狀腺功能減退（簡稱甲減）是甲狀腺激素缺乏的常見病理狀態，如果不進行治療，可導致嚴重的不良結局。由於甲減的臨床表現差異很大，通常缺乏特異性癥狀，因此甲減的定義主要基於生化指標。臨床甲減定義為促甲狀腺激素（TSH）濃度高於正常值，遊離甲狀腺素（FT4）低於正常值。亞臨床甲減通常被認為是早期甲狀腺功能減退的徵兆，定義為TSH高於正常值，而FT4在正常範圍內。本文主要討論臨床甲減。

是否應使用當前的TSH和FT4範圍來定義甲狀腺功能障礙仍存在爭議。左甲狀腺素是甲減患者的標準治療方案，然而，有部分患者在使用左甲狀腺素后雖然達到了生化目標，但是依然存在癥狀。考慮到左甲狀腺素治療可能並不能滿足所有患者，有人也提出了是否可以採用其他治療方法（例如左甲狀腺素與碘塞羅寧製劑聯用）。

一、流行病學

1. 患病率和危險因素

美國的臨床甲減患病率為0.3%-3.7%，歐洲為0.2%-5.3%。各地區碘狀態對甲減的患病率存在影響，女性、老年人（>65歲）和白人更易發生甲減。自身免疫性疾病患者，例如1型糖尿病、自身免疫性胃萎縮和乳糜瀉，更常出現甲減。唐氏綜合征和特納綜合征患者發生甲減的風險增加。

2. 遺傳流行病學

血清TSH和FT4的遺傳度估計分別為65%和23-65%。迄今為止，全基因組關聯研究的結果只能解釋一小部分的甲狀腺功能變異，僅有3項研究專門關注甲減。最常見的位點包括自身免疫相關的基因和甲狀腺特異性調節基因（表1）。導致先天性甲減的單基因疾病很罕見。

二、病因

甲減可分為原發性（甲狀腺激素缺乏所致），繼發性（TSH缺乏所致），三發性（促甲狀腺激素釋放激素缺乏所致）和周圍性。中樞性甲減（包括繼發性和三發性）和周圍性甲減較罕見，佔比不到1%。（詳見表1）

三、臨床表現

1. 癥狀和體征

甲減最常見的癥狀是疲勞、嗜睡、畏寒、體重增加、便秘、聲音變化和皮膚乾燥。年齡、性別不同，臨床表現都有所不同，從發病到診斷，表現也可能發生變化（表2）。甲減的癥狀無特異性，特別是老年人，典型癥狀更為少見。在一項病例對照研究中，34個甲減相關癥狀都無法鑒別出甲減患者；15%的自身免疫性甲減患者無癥狀，或者僅報告一種甲減相關癥狀，而70%的甲狀腺功能正常的對照組人群，報告一種或以上的甲狀腺相關癥狀。

甲減幾乎可以影響到所有主要器官（表2），心血管系統的研究最為多見。甲減導致血管阻力增加，心輸出量下降，左心室功能下降，以及一些心血管收縮標誌物的改變。相比甲狀腺功能正常的人群，甲減患者更易發生心肌損傷和心包積液。甲減患者存在心血管危險因素的風險升高，也容易出現代謝綜合征，包括高血壓、腰圍增加、血脂異常。甲減還可能導致總膽固醇、低密度脂蛋白和同型半胱氨酸水平的增加。

有研究發現，甲狀腺癌患者治療時出現急性甲減，可導致情緒和生活質量的下降。甲減被認為是可逆性痴獃的一種病因，但是這種情況的發生率以及多大比例的痴獃是真正可逆的尚不清楚。其他表現還包括神經異常，肌肉骨骼和胃腸道表現（表2）。由於甲狀腺激素的多重作用，甲減也可影響其他疾病的病情發展，例如，甲減患者更易出現他汀不耐受。

2. 粘液水腫性昏迷和嚴重甲減

甲減的臨床表現嚴重程度不一，輕者無任何癥狀或體征，重者出現粘液水腫性昏迷，可危及生命。粘液水腫性昏迷，在20世紀作為長期未經治療的嚴重甲減的一種結局被提出，是一種罕見的病症。該病死亡率很高，早期發現至關重要。粘液水腫性昏迷可導致精神狀態改變，體溫過低，進行性嗜睡和心動過緩，最終可導致多器官功能障礙綜合征和死亡。因此，應儘早開始甲狀腺素治療和其他支持性治療。

嚴重原發性甲減可導致垂體增生伴垂體病理改變（例如，繼發性腎上腺功能不全）和癥狀（如閉經），不過非常罕見。

3. 長期結局

大多針對甲減結局的研究都是在亞臨床甲減患者中進行，因為臨床甲減通常都得到了治療。很少有研究探討甲減與全死因死亡的關係，結果多數都是針對亞臨床甲減的。一項針對599名85歲患者的隨訪研究表明，對於老年患者，亞臨床甲減可能比甲亢或TSH抑制的患者生存情況更好。然而，該結果沒有在一項Meta分析中得以證實，該Meta分析納入了2500多名患者（年齡>80歲），顯示TSH濃度升高的患者，冠心病事件和死亡的風險增加，尤其是那些TSH濃度超過10mIU/L的患者。接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的甲減患者出現主要不良心腦血管事件的風險更高。

相比之下，甲減與卒中的關聯較弱，可能只在較年輕（<65歲）患者中存在。甲減患者可能出現認知障礙和痴獃，但是該相關性是有爭議的，因為一些隊列研究顯示，TSH濃度升高對於痴獃的發生存在保護作用。

甲減也與非酒精性脂肪性肝病、癌症死亡率、關節炎、腎功能不全和糖尿病存在相關性。然而，大多數也只是提示有相關性，證據並不充分。

四、診斷

原發性甲減定義為TSH濃度高於參考範圍（通常使用0.4-4.0mIU/L），FT4低於參考範圍，這些範圍取決於檢測方法和檢查對象（圖1）。TSH濃度存在晝夜波動，嚴重甲減患者的TSH分泌也呈現不規則性。TSH分泌存在季節變化，冬季和春季比秋季和夏季的TSH濃度更高。

測定甲狀腺過氧化物酶抗體對於診斷甲減不是絕對必要的，但可用於確診自身免疫性原發性甲減。甲減在甲狀腺超聲中通常顯示低回聲的特徵，即使甲狀腺過氧化物酶抗體未升高。然而，在無其他臨床指征（如甲狀腺觸診異常）時，不需要進行超聲。

1. 甲狀腺功能檢查指標的參考範圍

TSH和FT4的檢測方法多數為免疫測定法，參考範圍定義為健康人群測定值的第2.5到第97.5百分位之間。所以，該參考範圍沒有考慮到疾病或不良事件的癥狀或風險，而且參考範圍因年齡、性別和種族而異。近年來，甲狀腺功能指標的應用參考範圍已經成為爭議。英國和澳大利亞的研究發現，TSH參考範圍的上限通常會隨著年齡增加而增加，較年輕人群中的年齡特異性參考範圍也出現不同的結果。

2. 對診斷可產生干擾的疾病

一些疾病可能會對甲狀腺功能測定結果產生干擾。當甲功結果與臨床表現不符時，應懷疑干擾的存在（圖2）。患者血清中存在人抗動物抗體可導致假性TSH升高，並可能干擾遊離甲狀腺素分析結果。肝素，包括低分子量肝素，可導致假性FT4升高。高攝入生物素，可能會幹擾生物素為基礎的激素測定，導致甲功測定的結果異常。

3. 篩查

儘管甲減患病率較高，易診斷，治療成本低，但是對於特定人群進行TSH篩查還未達成共識。包括美國甲狀腺協會（ATA）和美國臨床內分泌醫師協會（AACE）在內的多個組織，推薦對超過特定年齡的人群（特別是女性）進行篩查：>35歲每5年一次，≥60歲每年一次。美國預防服務工作組沒有發現支持或反對篩查的證據，而英國皇家醫師學院則認為，對普通人群進行篩查是不合理的。

五、治療

固體劑型的左甲狀腺素單葯治療（空腹服用）是治療首選。存在甲減的臨床特徵，以及生化指標確診臨床甲減，是治療開始的指征。臨床甲減患者治療的最佳日劑量為1.5-1.8μg/kg體重。有冠狀動脈疾病的患者，起始劑量通常為12.5-25.0μg/d，基於癥狀和TSH濃度逐漸加量，該方案更適合於老年人，尤其是有多種合併症的患者。對於無合併症的較年輕患者，通常可以起始就給予全劑量，但需要充分監測以避免過度治療。

治療開始后，4-12個周后重複檢測TSH濃度，之後每6個月檢測一次，穩定后一年檢測一次。應該基於實驗室檢查結果調整治療方案，要警惕在一些患者中（如低體重或老年人），劑量的輕微改變對血清TSH濃度都會產生明顯的影響。有些患者儘管TSH水平達到了正常，但是三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平降低，其臨床意義仍然未知。常規測定T3不應用於評估治療效果。

1. 育齡女性

由於妊娠期的生理變化，孕期需要增加左甲狀腺素劑量以維持甲狀腺功能正常。因此，對於服用左甲狀腺素治療甲減的育齡期女性，應該被告知一旦懷孕，應該將左甲狀腺素的劑量增加30%，並就診以得到進一步的指導。孕期的篩查、亞臨床甲減定義、治療等不在此文進行討論。

2. 治療目標

治療目標包括TSH濃度恢復正常以及解決身體和心理問題，同時避免治療不足或過度治療。估計有35-60%的左甲狀腺素治療的患者的TSH未達到目標範圍（過度治療或治療不足）。英國一項回顧性隊列研究顯示，經過5年左甲狀腺素治療后，約6%的患者TSH濃度低於0.1mIU/L，超過10%的患者TSH濃度高於10.0mIU/L。

過度治療（即醫源性亞臨床或臨床甲亢）對健康存在不利影響，例如造成房顫和骨質疏鬆，應該避免發生，特別是老年人和絕經后女性。治療不足（即持續性甲狀腺激素缺乏）可導致心血管疾病的風險增加，持續存在甲減相關癥狀和體征。中樞性甲減的治療目標與原發性甲減不同，治療中樞性甲減的更詳細內容，不在此文中介紹。

3. 治療未達標的原因和處理

患者未達標的原因包括：藥物處方劑量或服用劑量不足，與補充劑或其他藥物存在相互作用，同時存在其他疾病，未遵從治療等（表3）。老年人需要較低的左甲狀腺素來抑制TSH分泌，甲狀腺切除術后則需要較高的劑量。

4. 儘管TSH水平正常，癥狀仍存在

約5%-10%服用左甲狀腺素的患者即使生化指標控制良好，卻依然有持續性癥狀，例如抑鬱和精神障礙。共存的其他疾病或圍絕經期狀態可能會導致這些情況，應予以排除。甲減患者比一般人群更易存在自身免疫性疾病，可能會引起類似的癥狀，自身免疫本身就會導致持續性癥狀。

某些患者的癥狀持續存在，另外一種解釋是左甲狀腺素單葯治療本身存在缺陷。通常來說，左甲狀腺素可以確保充足的循環甲狀腺素濃度，通過脫碘轉變成T3。在甲狀腺功能正常的患者中，有小部分循環T3源自直接的甲狀腺分泌，而左甲狀腺素單葯治療的患者，所有T3均來自於外周甲狀腺素的轉換。因此，左甲狀腺素單葯治療的患者中，遊離T4/T3比要高於甲狀腺功能正常的人群。一些TSH正常的患者，血清T3濃度低於正常值，而血清FT4濃度較高，但這種情況的臨床意義尚未可知。

5. 左甲狀腺素-碘塞羅寧聯合治療

過去15年來，已經有一些試驗探討了左甲狀腺素-碘塞羅寧聯合治療的作用。儘管有些研究顯示出一些益處，例如代謝癥狀有所改善，但是相比左甲狀腺素單葯治療，聯合治療的患者的結局並未顯示更優。有可能是左甲狀腺素和碘塞羅寧的劑量不足，也有可能是給葯頻率不足。碘塞羅寧的半衰期短，目前還沒有使用緩釋三碘甲狀腺原氨酸的研究。另外，大多數試驗的持續時間較短（＜4個月），而且使用調查問捲來記錄患者的癥狀，因此針對性和敏感性可能都不夠。

此外，這些試驗也未能確認從聯合治療中獲益的亞組人群。大多數並沒有特別招募那些左甲狀腺素治療不佳或血清T3濃度很低的患者。這些研究也沒有特別針對甲狀腺激素代謝基因變異的人群。一個值得研究的亞組是DIO2基因突變的人群，DIO2編碼脫碘酶2，該酶可在一些組織中將甲狀腺素轉變為三碘甲狀腺原氨酸。DIO2的Thr92Ala多態性導致脫碘酶2有更長的半衰期。在一項552名患者的研究中，DIO2的Thr92Ala多態性與患者基線水平更差的健康狀況具有相關性，且這些患者對聯合治療的反應更好。然而，經過統計學調整后，結果並沒有統計學意義。還需要前瞻性隨機對照試驗來進一步探索。

儘管美國甲狀腺協會和歐洲甲狀腺協會均不推薦甲減患者常規使用聯合治療，但是針對具有持續性癥狀的患者的試驗性治療的推薦略有不同。歐洲甲狀腺協會指出，接受左甲狀腺素治療的依從性高的患者，生化指標得到良好控制，然而仍持續存在癥狀的患者，或許考慮試用3個月的左甲狀腺素-碘塞羅寧聯合治療，並提供了計算左甲狀腺素和碘塞羅寧劑量的方法。但是，必須由專業的內科醫生或內分泌科醫生來指導治療，並密切監測，如果沒有改善則應該終止。而美國甲狀腺協會則不推薦在正規研究和臨床試驗之外常規應用該聯合療法，主要是基於療效和長期安全性還不明確。

兩大協會都同意，需要進行長期隨訪的隨機對照試驗來評估風險效益比。在進行聯合治療時，同時要結合監測理想的甲狀腺指標，以及確定T3濃度是否為一個重要的指標。抽血的時機也很重要，特別是如果碘塞羅寧的使用頻率超過一天一次。

目前還很少有證據支持甲減的其他治療方法。通常不推薦使用甲狀腺提取物或碘塞羅寧單葯治療，因為缺乏長期安全性數據。不建議使用甲狀腺激素復方製劑、膳食補充劑和任何非處方藥物來治療甲減。

文獻來源：Lancet. 2017 Mar 20. pii: S0140-6736(17)30703-1. doi:10.1016/S0140-6736(17)30703-1.