胡夕春教授，復旦大學附屬腫瘤醫院臨床試驗機構常務副主任，腫瘤內科主任，上海抗癌協會乳腺癌專業委員會副主委、上海市疾病預防控制中心乳腺癌防治專業委員會副主委、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委兼秘書長、國家食品藥品監督管理局審評中心審評專家、中國抗癌協會癌症康復和姑息治療委員會常委、中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會學術委員會委員、美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員、上海市腫瘤化療質控中心專家委員會委員、中國研究型醫院學會乳腺專業委員會副主委、上海抗癌協會癌症康復和姑息治療委員會主任委員

三陰性乳腺癌( triple negative breast carcinoma, TNBC)是一種特殊亞型的乳腺癌,特指雌激素受體 (ER)、孕激素受體(PR) 及人類表皮生長因子 2 (HER2)三種受體均為陰性的乳腺癌。ER／PR陰性是指通過免疫組化染色（immunohistochemistry）小於1%的腫瘤細胞出現細胞核陽性。HER2陰性則指通過IHC檢測0/1+（無染色或≤10%的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色或>10%的浸潤癌細胞呈現不完整的微弱的細胞膜染色），或通過熒光原位雜交(Fluorescence in situ hybridization，FISH)單拷貝HER2基因≤6或HER2/CEP17比值≤2.0。

三陰性乳腺癌中免疫治療的基礎研究

2016的ASCO會議曾報道研究人員分析了來自 TCGA（ TCGA是一項獲得美國國立衛生研究院下屬國家癌症研究所和國家人類基因組研究所支持的研究計劃，旨在調查20種以上不同類型癌症的基因組改變）的數據，對836例乳腺癌患者進行PD-L1 mRNA的檢測，發現其中120例TNBC的表達水平明顯高於非TNBC。另外有研究報道對12個乳腺癌細胞株進行檢測，發現其中4／5 TNBC細胞株PD-L1的表達明顯高於非TNBC細胞株。

三陰性乳腺癌免疫治療的臨床試驗

目前有多個PD-1、PD-L1抗體都在乳腺癌病種中開展I、II、III期臨床研究，其中PD-L1抗體為羅氏的Atezolizumab、阿斯利康的Duralumab、 Merck和輝瑞的Avelumab，PD-1抗體為默沙東的Pembrolizumab和BMS的Nivolumab。

PEMBROLIZUMAB

KEYNOTE-028是默沙東的Pembrolizumab一項針對PD-L1＋的晚期惡性腫瘤的探索性研究。檢測標本為未放療過的空心針或活檢組織，既往或新鮮組織皆可，通過22C3抗體進行免疫組化染色，如腫瘤細胞或腫瘤間質PD-L1表達>1%則判定為PD-L1陽性可以入組。

在ER+/HER2-乳腺癌隊列研究中，入組的是標準治療失敗或無法耐受局部進展或遠處轉移腫瘤，每2周接受10 mg/kg Pembrolizumab單抗治療，直到24個月, 或者疾病進展, 或者出現難以耐受的毒性。總共入組25位患者，中位年齡為53歲（36-79），中位隨訪時間7.3個月，ORR=12%（n=3；95%CI 2.5-3.12）。所有均為部分緩解，無完全緩解。臨床獲益率（部分緩解+疾病穩定24周以上）為20%（n=5）。

最常見不良事件為噁心（20%），乏力（12%）等。3/4級AE發生率16%，包括3級自身免疫性肝炎，3級γ-谷氨醯轉移酶升高，3級肌無力，3級噁心和4級感染性休克各1例。

由於免疫問題引發的AE包括3例2級甲狀腺功能減退，以及2級甲狀腺功能亢進，3級自身免疫性肝炎，1級肺炎各1例。

KEYNOTE012一項對於PD-L1+（腫瘤細胞或間質表達≥1%）、ER/PR陰性、HER2陰性的複發或轉移性乳腺癌的 Ib期研究，患者既往接受過系統治療。Pembrolizumab用藥方法與KEYNOTE 028相同。總共入組32位患者，中位年齡為50.5歲（29-72），ORR=18.5%（n=5），中位緩解持續時間還未達到（15–≥47.3 weeks）。其中有3例患者持續獲益超過12個月。

最常見的不良事件為關節炎（18.8%），乏力（18.8%），肌肉疼痛（18.8%）等。

由於免疫問題引發的AE包括1例3級結腸炎，1例2級小腸結腸炎，以及1例3級自身免疫性肝炎，1例2級甲狀腺功能減退。

目前II期單葯治療TNBC的臨床試驗正在進行中（KEYNOTE 086）。

AVELUMAB

Avelumab是默克／輝瑞一種抗PD-L1的人IgG1 單克隆抗體。在其進行的Ib期臨床研究局部晚期或轉移性乳腺癌隊列中，入組患者不進行PD-L1表達篩選。每2周接受10 mg/kg Avelumab單抗治療，直至腫瘤進展。本項研究共入組168例患者, 其中58例為三陰性乳腺癌患者。TNBC組ORR為8.6%，疾病控制率31%。 5例TNBC患者獲得部分緩解。在PD-L1表達陽性的患者中, 有效率可以達到33.3%; 而在PD-L1表達陰性的患者中, 有效率則只有2.4%。

最常見的不良事件為乏力（19%），輸注相關反應（14.3%），噁心（13.1%）等。

由於免疫問題引發的AE發生率為10.1%，包括1例3級肺炎，2例1/2級肺炎，1例4級血小板下降，1例1級血小板下降，以及3例3級自身免疫性肝炎，8例1/2級甲狀腺功能減退。

ATEZOLIZUMAB

ATEZOLIZUMAB是羅氏研發的抗PD-L1的人IgG1 單克隆抗體。在其Ia期擴展研究中入組了54例TNBC患者，每2周接受10，15，20mg/kg Atezolizumab單抗治療，直至腫瘤進展。PD-L1 IHC 2-3的TNBC患者ORR為19%。

GP28328研究是一項Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇（ABX）治療晚期三陰性乳腺癌的多中心Ⅰ b期臨床研究。隊列共納入了24例患者，結果顯示無論一線、二線、三線以上進行Atezolizumab聯合ABX患者皆有效，ORR分別為46%，22%，40%，且與PD-L1表達狀態無關。

最常見的不良事件為乏力（34%），發熱（25%），腹瀉（19%）等。3/4級毒性主要為中性粒細胞減少（47%），血小板減少（6%）和腹瀉（6%）。

IMpassion130是一項針對初治轉移性三陰性乳腺患者使用Atezolizumab／安慰劑聯合ABX的III 期臨床多中心研究。試驗組為Atezolizumab為850mg 每兩周使用聯合ABX 100mg/m2 每周使用，對照組為安慰劑聯合ABX 100mg/m2，直至腫瘤進展。這項臨床研究目前正在進行中。

免疫治療療效評價

免疫治療目前已經了解了存在很多非常規的緩解模式，如持久且明確的腫瘤縮小、假性進展（PSPD）、混合緩解以及近期的超進展性疾病（HPD）。實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1標準中認為假性進展屬於進展，不適用於目前免疫治療，近期的《The Lancet Oncology》發表了《實體瘤免疫療效評價標準（iRECIST）》。與RECIST 1.1標準相比，iRECIST引入了iUPD概念（待證實的疾病進展），之前在RECIST 1.1標準中該現象被歸入疾病進展（PD）。iUPD新病灶的評價方法：按照RECIST1.1進行分為可測量和非可測量病灶；新的靶病灶選取最多不超過5個新的可測量病灶，每個器官不超過兩個，最長徑或者淋巴結短徑相加；其他可測量和不可測量的新病灶都作為新的非靶病灶；新的靶病灶不計入原先的靶病灶；下次複查時單獨評價，和評價為iUPD時相比，若在下一次出現其他新病灶或者新的靶病灶之和較前增大5mm以上，或者任何非靶病灶進展，可以判斷為免疫治療的臨床進展。

免疫治療相關毒性

現在越來越多使用免疫治療，我們也發現免疫治療相對於傳統的化療，其不良反應有很大的不同。幾乎所有器官都會受到免疫相關毒性。抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1等藥物最重要的兩個不良反應為結腸炎和肺炎，但是其他器官也同樣不同程度會受到影響，如皮膚（斑狀丘疹、白癜風）、胃腸道（小腸結腸炎）、內分泌腺（甲狀腺機能障礙、垂體炎）、肺部（肺炎）、神經系統（周圍神經病）、肝部（肝炎）、腎（肉芽腫性間質性腎炎、狼瘡樣腎小球腎炎）、血細胞（血小板嫌少、中性粒細胞減少）、肌肉-關節系統（關節炎）、心臟（心肌炎）或眼睛（葡萄膜炎）等。ESMO已經針對免疫治療相關毒性（irAE）的處理髮表了指南文件。在治療irAE時，最重要的是要早期發現併合理使用激素或免疫抑製劑。

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