慢阻肺（COPD）—哮喘重疊綜合征及藥物治療現狀！
隨著對慢性阻塞性肺疾病（COPD）研究的不斷深入，可以發現在COPD患者群體中存在著許多不同臨床表現和治療反應特點的類型，這些類型即表型（phenotype），其中就包括慢阻肺－哮喘重疊綜合征（COPD—asthma phenotype，簡稱重疊綜合征）。本文主要對目前重疊綜合征的研究及藥物治療現狀作一綜述。
1 定義及診斷
重疊綜合征是一個經常遇到卻被鬆散定義的臨床實體，目前認同較多的定義為不完全可逆的氣流受阻，伴隨著增加的可逆性阻塞癥狀或體征。
重疊綜合征的診斷雖然國際上尚未統一，以下為目前明確的標準。
西班牙指南標準
主要標準：COPD 患者支氣管舒張試驗強陽性（FEV1改善值＞ 400 mL，改善率＞ 15%）；痰嗜酸粒細胞增多或曾經診斷為哮喘。
次要標準：慢阻肺患者血清總IgE升高；有過敏史；至少2 次支氣管舒張試驗陽性（FEV1改善值＞ 200 mL，改善率＞ 12%）。
以上滿足2條主要標準或1條主要標準＋ 2條次要標準即可。
捷克指南標準：
主要標準：（1）支氣管舒張試驗強陽性（FEV1 ＞ 14%）；（2）支氣管激發試驗陽性；（3）一氧化氮水平≥ 45～ 50 ppb和（或）痰中嗜酸性粒細胞≥ 3%；（4）哮喘病史。
次要標準：（1）支氣管舒張試驗陽性（FEV1 ＞ 12% 且＞ 200 mL）；（2）總IgE 上升；（3）過敏史且診斷為COPD。
以上滿足2 個主要標準或1個主要標準和2個次要標準可診斷。
Louie等的診斷標準：同時被臨床診斷為哮喘和COPD 同一患者；有過敏性疾病史，例如花粉過敏，高血清總IgE；年齡≥40歲，吸煙＞ 10 包／每年，舒張后FEV1 ＜ 80% 預計值且FEV1 /FVC ＜ 70%。沙丁胺醇吸入后≥ 15%或≥ 12% 且FEV1 提高200mL為次要標準。COPD 患者的診治過程中應詳細詢問有無哮喘病史及過敏史，同時注意檢查肺功能、支氣管舒張試驗、痰或外周血中嗜酸粒細胞水平、外周血IgE和呼氣中一氧化氮水平，防止漏診和誤診。
2 治療現狀
重疊綜合征的治療應達到短期效益（疾病控制），以及中期和長期目標（減少發作、降低加速肺功能喪失或死亡的風險），本文主要以討論藥物治療為主，但戒煙、適當的營養、規律的體力活動、評估和治療合併症和接種疫苗等也應該受到重視。
2.1 吸入糖皮質激素（ICS）
ICS 可以減輕COPD患者癥狀，改善肺功能，提高患者生活質量，減少頻繁加重，同時部分研究表明ICS可以改善FEV1，另有研究卻認為ICS 不能阻止其FEV1的降低趨勢，這種矛盾或許反映了慢阻肺在治療上的異質性。重疊綜合征患者支氣管嗜酸性粒細胞炎症程度較高，ICS 治療應更為有效，Miravitllles等對TORCH（towards a revolution in COPD health）的有限降低死亡率觀察及部分氟替卡松／沙美特羅治療慢阻肺的研究總結髮現，ICS 或ICS 聯合支氣管舒張劑治療對於支氣管舒張試驗陽性的患者FEV1的改善較陰性患者高，而肺氣腫表型ICS治療后無明顯的FEV1改善，他們認為無論肺功能情況如何重疊綜合征患者有著較好的治療效應。目前各指南均不建議單獨使用ICS，如要使用應注意平衡潛在獲益（例如減少哮喘死亡，降低惡化和生活質量下降）和不利影響（如口咽念珠菌感染，聲帶嘶啞，病毒性感染）及吸煙者對激素的抵抗情況。
2.2 支氣管擴張劑
支氣管擴張劑主要包括β2－受體激動劑、膽鹼受體拮抗劑、甲基黃嘌呤類，常用的支氣管擴張劑為吸入給葯， 這種給藥方式可以最大限度使支氣管擴張劑直接作用於呼吸道從而減少全身系統性影。
2.2.1 β2 受體激動劑
短效β2 受體激動劑（SABA）有特布他林等，由於起效快，達到血濃度峰值時間短，各指南建議有癥狀者需使用短效支氣管擴張劑（SABA 或SAMA）來緩解急性癥狀。長效β2 受體激動劑（LABA）如沙美特羅、福莫特羅等雖不是抗炎藥物但可以顯著減少哮喘發作以及COPD的急性發作次數，是各COPD 指南推薦短效β2受體激動劑使用無效時的首選用藥，有些學者研究發現LABA治療哮喘時有增加病死率和加重病情可能，但目前缺乏大規模的研究來證明在重疊綜合征的治療方面是否有同樣的情況，使用時仍應予以重視。LABA 是COPD治療的重要藥物之一，而重疊綜合征患者治療過程是否停葯較難權衡因為慢阻肺急性發作的危險性較哮喘相關性死亡高。
2.2.2 膽鹼能受體拮抗劑
短效膽鹼能受體拮抗劑（SABA）如異丙托溴銨，起效及到達血葯濃度峰值的時間較短，各指南均建議在必要時均需使用。噻托溴銨是目前唯一用於治療COPD 的長效膽鹼能受體拮抗劑（LAMA），能通過長期阻斷M3 和M1 毒蕈鹼受體，增加深吸氣量、降低呼吸末容積，改善呼吸困難，減少急性加重頻率，提高運動耐力和生命質量。有研究表明噻托溴銨18 µg（每日1 次）與沙美特羅50 µg（每日2次）比較時，噻托溴銨減少急性發作事件、改善生活質量更優越。另有研究發現當噻托溴銨加ICS 治療哮喘時其改善癥狀及提高肺功能的情況並不比沙美特羅加ICS 差，而指南的更新總比藥物發展慢，目前LAMA 目前尚未在全球哮喘防治創議（GINA）長期治療方案中使用， 因此新指南的提出對重疊綜合征使用LAMA 治療有著重大的影響。
2.2.3 聯合用藥
膽鹼能拮抗劑和 β2受體激動劑是COPD治療的基石，而藥物之間的組合已經在一些研究中顯示出額外的受益。現有指南建議一線聯合用藥主要以ICS ＋LABA 為主，複合劑如丙酸氟替卡松／沙美特羅和布地奈德／福莫特羅已經在臨床使用多年， 其效果也得到了證實。由於新型β2 受體激動劑和激素的研發，現在越來越多的複合劑型被研發且實驗階段也取得一定的成果，如茚達特羅／莫米松、環索奈德／福莫特羅等。β2 受體激活劑可以減少膽鹼能神經遞質調節乙醯膽鹼釋放， 從而放大膽鹼能受體拮抗劑所產生的支氣管擴張， 且β2受體在小氣道豐富，而 M3受體在較低的氣管和支氣管較多， 因此β2 受體激動劑和膽鹼能受體拮抗劑的結合與單獨用藥相比會有更好的呼吸道覆蓋， 最近對8 個試驗的一項薈萃分析發現當福莫特羅加入噻托溴銨時，COPD患者的FEV1 和FVC 得到顯著的提高。Zeki等認為ICS ＋ LABA ＋ LAMA 從單一的吸入器具吸入治療重疊綜合征會有更好的效果， 該新劑型或將成為新的研究熱點。
2.3 茶鹼
茶鹼為非選擇性磷酸二酯酶抑製劑， 具有增強膈肌收縮，改善心搏出量、舒張肺血管、增加水鹽排出、興奮中樞神經系統的作用，並有一定的抗炎特性。有人曾提出茶鹼可以逆轉COPD的激素抵抗， 這對於重疊綜合征且有抽煙的患者可能具有益處，茶鹼的治療窗較窄，治療中易產生中毒癥狀（如震顫，噁心，心律不齊和癲癇發作等），應用時應注意監測血葯濃度。茶鹼對於哮喘和COPD 患者均適用，因此儘管還缺乏臨床試驗來確認，在西班牙指南提出可在重度患者中加用。
2.4 其他
輔助用藥如白三烯受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑製劑（PDE4）、奧馬珠單抗、大環內酯類抗生素等儘管用於哮喘或COPD 有著一定的治療效果， 但目前尚無臨床數據支持用於治療重疊綜合征， 因此在部分患者雖可使用但應仍權衡患者的各項情況， 如捷克指南提出白三烯受體拮抗劑可以用於補充治療、西班牙指南建議PDE4 用於有慢性咳嗽咳痰癥狀患者。
3 小結
重疊綜合征是客觀存在的表型，臨床醫生在診治COPD患者的過程中不應忘記既往病史的詢問， 在肺功能等輔助檢查的基礎上進一步篩選，做到早發現、早治療。
聲明：濟南哮喘病醫院科普中心提醒大家，此文目的在於傳遞更多健康科普信息，嚴禁用於商業用途，文章內容僅供參考，不能作為實際臨床指導治療或指導用藥的依據，如果有相關疾病請積極就醫，明確診斷病情后在專科醫生指導下進行規範化科學化的治療。
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