赫賽汀問世前你所不知道的那些事

對於乳腺癌患者來說,尤其是HER2過度表達的患者,赫賽汀(學名:曲妥珠單抗)這個藥物一定不陌生。

儘管一支赫賽汀的價格不菲,但它的問世的確給HER2陽性乳腺癌患者帶來福音,能有效針對HER2陽性乳腺癌的轉移與擴散。

但是你知道嗎?在赫賽汀問世前,也經歷了一段曲折。今天,我們就來聊聊。

赫賽汀問世有7步驟

赫賽汀的正式問世時間是1998年,當年美國的食品藥品監督管理局(FDA)正式批准這一用於靶向治療的藥物,被譽為全球乳腺癌治療史上的一個里程碑。

但是,在1988~1996年的8年中,德美科學家聯手,進行了多項實驗,才最終把赫賽汀推向了市場。期間,赫賽汀的研發問世經歷了7個步驟:

第一步:哪怕只有百萬分之一的幾率,也要找出HER2高蛋白與乳房組織細胞生長的連接;

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第二步:從HER2著手研發新葯,一部分在實驗室進行,一部分依靠基因檢測公司進行;

第三步:老鼠蛋白實驗;

第四、五、六步:FDA的臨床用藥測試;

第七步:藥品核准上市。

基因公司曾撤資


看似完美的7步驟,其實在真正研發的過程中可謂坎坷重重。其中一個障礙,便是基因公司對HER2問世的變卦。

當時,很多製藥公司在試圖利用關於癌細胞的生長機制的有限知識去開發藥物。然而,這些藥物不加區分地同時毒害癌細胞和正常細胞,不出所料,所有的藥物都在臨床試驗中遭到了慘敗。

而赫賽汀需要針對的致癌基因和它的靶向抗體,則更為複雜,部分基因科技公司擔心這種資金投入若失敗則將耗盡公司的財力,於是吸取了其他公司的前車之鑒,撤回了大部分的癌症經費。

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在藥物研發中,沒有了資金就好比人類的生存斷了至關重要的水源。在那些基因公司當時看來,癌症研究的風險太高了,繼續研發要投入數百萬美金,而等待他們的可能是失敗的效果。畢竟,誰都不知道前景如何。

好在,不是所有的基因公司都對這項研究關上了大門,有些基因公司依舊決定冒著「搏一搏」的心態,動用各種資源和關係組建一個小的創業團隊,推動HER2項目的進展。除了在經費方面的猶豫,在1990年時,基因公司還曾一度拒絕批准進行I期臨床試驗。他是赫賽汀問世的背後大功臣

沒有他,或許赫賽汀不會那麼快給HER2陽性乳腺癌患者帶來福音,而我們又在醫療領域的茫茫大海中掙扎。請記住他:加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家斯拉蒙(Dennis Slamon)。

他深知殺滅病毒並不會治癒癌症,而殺死致癌基因或是解決問題的辦法。也正是這一信念使他在基因公司選擇撤出研究經費時,繼續死纏爛打,試圖尋找任何對他的研究感興趣的人。

被他的執著所感動,斯拉蒙的好朋友找到了露華濃公司(REVLON)總裁朗柏曼,並且成功地說服露華濃公司贊助該研究240萬美元——這是該公司無條件贊助科研的最大金額。

當基因公司拒絕進行臨床試驗時,斯拉蒙是這麼說的

「顯然,你們沒有親屬罹患癌症。你們很幸運,我也一樣。但是,我每天面對癌症病患和他們的家人,希望他們能得到更好的治療,不再忍受開刀和燒灼的痛苦。我知道HER2真的有效。請不要放棄這個機會。也許你們坐在辦公桌太久了,也許我在臨床一線待太久了。但是,請不要忘記我們是誰:我們不是生意人,我們是醫生!

斯拉蒙醫生及所有人的努力終於得到了回報。1992年基因科技公司終於同意進行臨床試驗,而此時,HER2抗體藥物終於有了正式的名字:赫賽汀(Hercepetin)——融合了HER2、攔截(intercept)和抑製劑(inhibitor)這3個英文單詞。

由於斯拉蒙醫生在HER2領域的突出貢獻,他不光獲得了多項腫瘤界大獎,也被多次提名為「諾貝爾醫學獎」的候選人。

她們勇敢地進行了赫賽汀的人體實驗

當斯拉蒙苦心研究的赫賽汀完成了在老鼠身上的實驗后,面臨的下一道關卡就是人體試驗階段。作為新藥物的人體試驗者,面對未知的前景,需要的是莫大的勇氣與奉獻精神。

首次接收人體實驗的是一位名叫妮可·威爾森的晚期乳腺癌患者。她同時還是兩個孩子的母親。在試驗前,她已經經歷了痛苦的手術、化療,生命已所剩無幾。

當她得知符合進行人體試驗的條件時,她彷彿抓住了「最後一根稻草」,立即答應進行試驗。


1990年的一天,HER2抗體首次注射入人體體內。這一天對於斯拉蒙醫生和科學史來說,是「創造歷史的一天」。

妮可也因此被稱為「老鼠耳小姐」。她對藥物的反應很好,延長了兩年多的生命。此後,斯拉蒙又招募了15名HER2陽性乳腺癌晚期患者。她們將先應用2周順鉑化療,再應用赫賽汀。

通過在這些「女子先鋒隊」成員身上的臨床試驗,有些治療結果讓斯拉蒙醫生等人欣喜若狂:腫瘤完全消失,達到了完全緩解。

臨床試驗幾經挫折

儘管一些勇敢的女性參與了赫賽汀在人體的試驗,但並不是所有人的臨床試驗結果都使得腫瘤完全消失。

15名患者中,有的去世了,有的腫瘤大小保持不變或只是骨痛減輕。最後,只剩下6個人能繼續完成II期臨床試驗。而由於患者脫離太多,試驗的主要終點並未達到,不得不面對幾近失敗的結局。

好在在赫賽汀臨床試驗的最終關頭,也得到了美國全國乳腺癌聯盟(NBCC)的關注。他們聯盟對赫賽汀的臨床試驗提供了近幾千名乳腺癌患者的樣本。從而大大擴展了赫賽汀臨床試驗的準確性。

1998年5月,關鍵的648個病例研究顯示,赫賽汀縮小了一半患者的腫瘤,而在對照組,只有1/3的婦女腫瘤縮小。乳腺癌的病程進展延遲了4到7.5個月。

影片《生死證明》

如果看了上述介紹,你對赫賽汀的問世非常感興趣,那麼推薦影片《生存證明》(Living Proof)。它真實地還原了斯拉蒙醫生與HER2以及一群乳腺癌患者的故事。

影片想要突出的絕非是研究主導者之一斯拉蒙醫生的「主角光環」,而是從一個成功藥物上市前的各種坎坷中透露出這樣的道理:人類在抗癌道路上走過的每一小步,都離不開無數患者、家屬、研發者和慈善事業的積極配合和參與。

感謝那些為科學研究獻身的志願者,沒有她們的勇氣,我們可能依舊在茫然中;感謝研究人員與醫護人員,沒有他們的執著與不放棄,我們可能依舊在與疾病艱苦地鬥爭中。科學研究並非總是一帆風順,讓我們多些耐心,假以時日,生活能還我們一個奇迹。

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