粘膜免疫治療是 IgA 腎病治療的新方向

2017 年 Lancet 雜誌上發表了 Fellström BC 等人公布的 NFEIGAN 試驗（一項布地奈德緩釋劑治療 IgA 腎病的安慰劑對照的 IIb 期隨機臨床試驗）結果的文章。為此來自德國亞琛 RWTH 大學腎臟和臨床免疫科的 Ju¨rgenFloege 教授在 2017 年的 Kidney International 雜誌上對 NFEIGAN 試驗發表了述評。

IgA 腎病（IgAN）是亞洲人群最常見的腎小球腎炎，但對其的最佳治療方案還不清楚，造成這種不確定性的關鍵原因包括：發病機制的許多方面還存在認知差距，缺乏合適的臨床前模型來研究新的措施，需要可靠的生物標誌物來提示疾病的活動性，尤其是大多數患者緩慢漸進的病程需要較長的研究時間。

屍檢研究或移植腎的即刻腎活檢研究均發現 IgAN 非常常見，但由於自發緩解或者僅有輕度的尿檢異常，許多人並不會到醫院就診。即使已明確診斷為 IgAN 的患者，也只有少部分出現顯著的腎小球濾過率（eGFR）降低。因此，必定存在決定 IgAN 進展的修飾因子。潛在的修飾因子可能包括：遺傳因素、環境因素（如肥胖或吸煙）、常見的繼發性疾病如高血壓病。

對有 IgAN 進展風險的患者而言，主要治療措施之一就是強化的支持治療，尤其是血壓降低、蛋白尿減少和生活方式改變，這一點已被 STOP-IgAN 試驗所證實。STOP-IgAN 試驗證明了全身免疫抑制治療聯合全面的支持治療，在保護 eGFR 方面並不優於單獨的支持治療。

在 IgAN 中早已認識了粘膜 - 腎臟軸。最顯著的關聯便是：雖然許多免疫性腎臟疾病會被先天固有免疫所刺激觸發，但急性呼吸道感染會加重 IgAN 病情。關於這一相互作用更加特異性的證據包括：對粘膜抗原刺激放大的全身反應、對飲食中蛋白質的粘膜反應增加、亞臨床的腸道粘膜炎症、腸道通透性增加、以及 IgAN 與胃腸道疾病少見的關聯。

基於這一背景以及來自瑞典的一個小規模的預實驗結果，進行並完成了 NEFIGAN-IIb 期的一項 RCT 研究，驗證一種在迴腸末端釋放藥物的新型糖皮質激素布地奈德的靶向緩釋劑（TRF）治療 IgAN 的效果。經過 6 個月的洗脫期來優化阻斷腎素血管緊張素系統。153 名持續蛋白尿的 IgAN 患者被隨機分至安慰劑組、8 mgTRF 組和 16 mgTRF 組，隨訪 9 個月。最終 149 名患者被納入有效性分析。

主要結局：TRF 組蛋白尿平均水平降低 24%，安慰劑組沒有降低。eGFR 在 TRF 組穩定，在安慰劑組降低大約 10%。但是 TRF 布地奈德使 GFR 穩定的部分效應可能是不真實的，因為：TRF 布地奈德導致的糖皮質激素較小的全身效應仍然存在，這些可能會影響肌肉的質量進而影響肌酐的產生。雖然不良事件總的發生率方面沒有統計學顯著性差異，但糖皮質激素有關的不良事件和停葯反應在 TRF 布地奈德組更常見。罕見發生嚴重的不良事件，而且大多被認為是與研究藥物無關。

那麼如何比較看待 NEFIGAN 試驗與近期其它 IgAN 領域大型的 RCT 研究呢？

首先，在其它幾項試驗中都觀察到對照組 eGFR 降低，NEFIGAN 試驗也觀察到了相似的結果。不同的是，STOP-IgAN 試驗中，相對積極的支持治療方法顯著延緩了 eGFR 降低，以至於沒有觀察到在加用免疫抑制治療後有獲益。

其次，與其它幾項試驗相比，NEFIGAN 試驗的受試者病情相對較輕（基於蛋白尿水平），病情分期晚者較少（基於 eGFR）。與之相反，STOP-IgAN 試驗和 TESTING 研究評估了 CKD 更晚期的患者，終末期腎病的風險更高。因此，不清楚 TRF 布地奈德是否在晚期 IgAN 患者中一樣有效。

第三，NEFIGAN 試驗和最近其它幾項 RCT 研究不同之處在於不良事件方面。早期來自義大利和中國的 RCT 研究中，儘管使用了 6 個月的大劑量強的松治療（起始 0.8-1.0 mg/kg/d 口服 2 個月），但沒有觀察到嚴重不良事件發生。這與 STOP-IgAN 研究和 TSETING 研究形成強烈的對比，后兩者的糖皮質激素治療組有較多的感染、新發糖尿病和體重增加等不良事件發生。TESTING 研究還因為甲強龍組發生致死性的感染而提前中止了試驗。不論是 TRF 緩釋劑型的布地奈德還是標準劑型的布地奈德，都顯著增加嚴重感染或新發糖尿病的風險。

總之，TRF 布地奈德可能為有疾病進展風險的 IgAN 患者的治療提供了一個全新且相對安全的選擇。儘管對安慰劑組較高比例的 eGFR 降低存在擔心，提示可能支持治療強度不夠，但是 TRF 布地奈德仍代表了一種具有吸引力的全新的以病理生理機製為基礎的治療 IgAN 的方法。目前正在計劃進行 III 期臨床試驗，讓我們一起來期待結果。