再議乳腺癌內分泌治療十項熱點問題
江澤飛教授，軍事醫學科學院附屬醫院（中國人民解放軍第307醫院）乳腺腫瘤內科主任，St.Gallen國際乳腺癌治療專家共識專家團成員，中國《cNCCN乳腺癌臨床實踐指南》專家組成員、執筆人，中國腫瘤臨床學會（CSCO）常務委員、副秘書長，中國抗癌協會腫瘤化療專業委員會副主任委員，中國食品藥品監督管理局（SFDA）新葯審評專家，中國 SFDA《抗腫瘤藥物評價指導原則》專家組成員，國家衛生部全國腫瘤規範化診療專家委員會成員。
1.哪些絕經前患者需要卵巢功能抑制？
最近發布的《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識》中指出高風險絕經前激素受體陽性乳腺癌推薦接受含卵巢功能抑制的內分泌治療，中風險患者應考慮使用，對於低風險患者不推薦卵巢功能抑制治療。但在臨床應用中，是否可以有更為明確的標準以指導治療選擇，值得進一步研究。
SOFT研究中對比了他莫昔芬聯合卵巢功能抑制組與他莫昔芬單葯組的療效，研究的主要終點無病生存差異無統計學意義。但在研究預設的化療亞組患者中，他莫昔芬聯合卵巢功能抑制組與他莫昔芬單葯組相比，5年無乳腺癌率為82.5%和78.0%，絕對獲益提高了4.5%。關於卵巢功能抑制的薈萃分析中，通過分析可以從化療聯合卵巢功能抑制治療中獲益的患者的臨床特徵可見，獲益患者更多為淋巴結陽性、細胞學分級為2～3級、腫瘤直徑大於2cm的患者（表1），不具有複發風險因素的患者從卵巢功能抑制中獲益有限。
2007年薈萃分析顯示，年齡是影響性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）效果的關鍵因素，尤其年齡小於40歲亞組患者獲益明顯。另外，SOFT研究中小於35歲亞組患者獲益最多。通過亞組治療效果模式圖（STEPP）方法對SOFT和TEXT研究中的激素受體陽性、HER2陰性患者進行數據分析，以評估患者從不同內分泌治療方案中的獲益程度，年齡小於35歲是卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑的絕對獲益的因素之一。因此，年齡與女性卵巢的生理功能直接相關，既是一個評估乳腺癌複發風險的風險因素，又與卵巢功能抑制治療獲益相關，因而在卵巢功能抑制獲益選擇中具有重要地位。
但是，在臨床中可能會存在如下問題：①僅年齡小於35歲，而無其他風險因素的激素受體陽性患者輔助內分泌治療是否應聯合卵巢功能抑制？值得注意的是SOFT研究中小於35歲亞組非研究預設，且其中94%的患者接受了化療，入組患者同時混雜了除年齡外其他複發風險因素。目前尚無僅有年齡小於35歲而無其他風險因素的患者可以從卵巢功能抑制獲益的證據。因此，不推薦以年齡小於35歲作為卵巢功能抑制唯一選擇依據，應再次確認切實評估病理的細胞學分級、Ki-67指數，兼顧其他複發風險綜合評估；並應考慮到年輕患者對卵巢功能抑制相關不良反應的耐受程度，以及患者治療意願進行治療選擇。②具有高風險因素，預計2～3年治療后可能進入絕經狀態的患者輔助內分泌治療如何選擇？根據前述研究結果，高風險患者可以從卵巢功能抑制，特別是卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療中獲益。但這些患者面臨2～3年內可能絕經，藥物卵巢功能抑制5年未必是最適宜的治療選擇。綜合現有研究結果及全病程管理的理念，筆者認為對此類患者，如果淋巴結4個以上陽性，細胞學分級為3級，明確為高風險的患者，可建議患者行卵巢切除后使用芳香酶抑製劑；如果非淋巴結4個以上陽性、細胞學分級為3級的患者，輔助治療可以先選擇他莫昔芬，待確認絕經后再使用5年芳香酶抑製劑繼續治療。
綜上所述，絕經前激素受體陽性患者如為低風險者，輔助內分泌治療首選他莫昔芬。年齡作為選擇聯合卵巢功能抑制首要考慮因素，但不是唯一因素。以淋巴結陽性、細胞學分級為2～3級、腫瘤直徑大於等於2cm作為選擇卵巢功能抑制的因素綜合評估。
2.OFS聯合TAM還是AI
目前，部分臨床醫師認為既然已經應用卵巢功能抑制使患者處於絕經后狀態，則聯合芳香酶抑製劑為最優選擇。但應當注意，入組為複發風險相對低的患者（僅5%進行了新輔助化療，均未進行輔助化療）的ABCSG-12研究，結果顯示，卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑與卵巢功能抑制聯合他莫昔芬相比，未達有效的統計學終點。可見並非所有使用卵巢功能抑制的患者均需聯合芳香酶抑製劑治療，且不可因使用卵巢功能抑制後患者達到藥物性絕經狀態而一概而論，完全照搬絕經後患者治療方案。
綜上，對於絕經前患者，我們建議應於術后綜合評估患者複發風險因素，綜合考慮輔助化療、內分泌治療的方案。對於結合年齡考慮需要使用卵巢功能抑制的患者，如存在多個淋巴結陽性（大於等於4個淋巴結陽性）、細胞學分級為3級且評估為高度複發風險的患者，特別是計劃採用蒽環類藥物聯合環磷醯胺序貫紫杉類藥物（AC序貫T）方案進行輔助化療的患者，在評估不良反應可耐受的情況下，可採用卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療。
SOFT和TEXT研究聯合分析以及ABCSG-12研究由於納入了不同的入組患者，結果存在不一致之處，導致本問題的選擇撲朔迷離。TEXT和SOFT研究聯合分析中接受化療的患者，遠處複發率分別降低了2.6%（TEXT研究）和3.4%（SOFT研究）。通過進一步的STEPP方法，TEXT和SOFT研究中高複合風險評分患者，卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑對比他莫昔芬單葯，5年無乳腺癌率絕對獲益達到10%～15%。同時該研究指出，與卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療絕對獲益相關的風險因素為年齡小於35歲、大於等於4個淋巴結陽性、細胞學分級為3級。提示具有上述因素的患者更能夠獲益於卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療。
目前，部分臨床醫師認為既然已經應用卵巢功能抑制使患者處於絕經后狀態，則聯合芳香酶抑製劑為最優選擇。但應當注意，入組為複發風險相對低的患者（僅5%進行了新輔助化療，均未進行輔助化療）的ABCSG-12研究，結果顯示，卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑與卵巢功能抑制聯合他莫昔芬相比，未達有效的統計學終點。可見並非所有使用卵巢功能抑制的患者均需聯合芳香酶抑製劑治療，且不可因使用卵巢功能抑制後患者達到藥物性絕經狀態而一概而論，完全照搬絕經後患者治療方案。
綜上，對於絕經前患者，我們建議應於術后綜合評估患者複發風險因素，綜合考慮輔助化療、內分泌治療的方案。對於結合年齡考慮需要使用卵巢功能抑制的患者，如存在多個淋巴結陽性（大於等於4個淋巴結陽性）、細胞學分級為3級且評估為高度複發風險的患者，特別是計劃採用蒽環類藥物聯合環磷醯胺序貫紫杉類藥物（AC序貫T）方案進行輔助化療的患者，在評估不良反應可耐受的情況下，可採用卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療。
3.絕經前激素受體陽性，完成5年卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療的患者，後續內分泌治療的選擇？
隨著卵巢功能抑制在臨床應用的增多，醫師也會面臨著絕經前激素受體陽性患者在結束初始5年卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療后的內分泌治療抉擇。通常來說會有3種選擇：停用內分泌治療；繼續卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療；換用他莫昔芬。此時需要思考兩個問題：①哪些完成5年卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療的患者需要後續強化內分泌治療？②如果需要強化內分泌治療，應選擇何種方案？
ATLAS和aTTom研究共同證實，他莫昔芬治療10年較他莫昔芬治療5年可降低乳腺癌遠期複發率，延長內分泌治療帶來了遠期獲益。但對於適宜延長治療的患者一直具有爭議，聖加侖共識中曾提出的基於免疫組織化學表型、HER2狀態、脈管癌栓等綜合進行複發風險分級評價，以5年複發風險預測大於50%為高風險因素，小於10%為低風險因素，二者間為中等複發風險。在術后依據這一體系評估風險，以進行輔助治療方案的選擇與決策，在完成5年內分泌治療后需再次評估並制定延長策略。目前我國尚無十分可靠的測評系統。臨床仍更多依據腫瘤大小，淋巴結等臨床病理因素和激素受體陽性表達率評估遠期複發風險，同時，對5年的輔助內分泌治療反應性和不良反應情況也是要考慮的重要因素。
目前尚無完成5年卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療后的患者延長內分泌治療的研究結果，但對於絕經後患者，MA.17和ABCSG6a研究證實了5年他莫昔芬治療后強化芳香酶抑製劑治療使絕經後患者獲益，MA17R研究提供了5年芳香酶抑製劑治療後繼續5年芳香酶抑製劑治療更優的證據。
因而，如果臨床中面臨完成卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療5年後未複發的患者，在目前尚無針對性研究結果的情況下，因其從內分泌治療中獲益，為「內分泌依賴」患者，如評估不良反應可耐受，可以建議對於5年輔助內分泌治療后仍為絕經前患者採用5年他莫昔芬治療；對於5年輔助治療后已經接近絕經年齡的高風險患者可以採用手術卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療。
4.激素受體弱陽性（1%～9%）患者是否推薦使用卵巢功能抑制？
目前在國際和國內的指南中均推薦對激素受體免疫組織化學染色陽性大於1%的患者使用輔助內分泌治療，但並未指出這一標準在卵巢功能抑制患者選擇中的意義。首先，在評估卵巢功能抑制的ABCSG-12中，將激素受體，包括雌激素受體和孕激素受體，大於等於10%定義為陽性患者納入研究，並具體定義10%～50%陽性為激素受體低表達，51%～80%陽性為中度表達，81%～100%陽性為高表達。而在SOFT和TEXT研究聯合分析中入組的患者均為激素受體大於等於10%陽性表達的患者。同時，在評估激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌雌激素受體界值和臨床意義的研究中指出，雌激素受體小於10%陽性患者的疾病生物學行為類似於三陰性乳腺癌，此研究認為將三陰性乳腺癌定義為雌激素受體和（或）孕激素受體小於10%陽性與臨床治療更為相關。
因而，鑒於目前缺乏激素受體陽性率為1%～9%患者從卵巢功能抑制獲益的證據，不推薦在此類患者中使用卵巢功能抑制，並可以依照激素受體陰性的患者的治療原則選擇輔助化療方案。在完成輔助放化療並可耐受情況下，可建議使用他莫昔芬進行輔助內分泌治療，如患者對他莫昔芬不能耐受可以停用。
5.再議使用藥物卵巢功能抑制是否應常規進行激素檢測？
在患者接受輔助化療后可能出現化療誘導性閉經，導致部分醫師在臨床中判斷患者月經狀態存在困難，因此考慮需要進行性激素檢測以判斷月經狀態，決定是否聯合藥物性卵巢功能抑制。針對這一問題，儘管SOFT研究在開展時要求對患者化療後進行激素檢測以確認為絕經前，但臨床實踐中反覆檢測激素水平既難以操作又耽誤患者治療時機。目前針對激素水平的檢測、方法、儀器、試劑，激素測量參考範圍不同，可比性差；我國目前尚無公認、權威的女性不同絕經狀態的激素正常值。這些都為解讀結果帶來困難，因而，激素檢測結果不能作為判斷月經狀態的可靠依據。適合卵巢功能抑制的患者較年輕，化療后僅為短暫閉經，經過一段時間后月經恢復率高。
因此我們建議，應根據化療前的卵巢功能狀態，決定輔助內分泌治療方案。對於化療前未絕經患者，在化療結束后直接序貫使用GnRHa，不推薦通過激素檢測決定是否使用GnRHa。
由於藥物卵巢功能抑制的可逆性，部分臨床醫師存在如下疑惑：是否在使用GnRHa后需要反覆檢測激素水平，以判斷患者的月經狀態，決定加用芳香酶抑製劑的時機？GnRHa聯合芳香酶抑製劑期間是否需要反覆檢測激素水平，避免因不完全卵巢功能抑制影響芳香酶抑製劑對絕經前患者的療效？
首先，目前較為全面的卵巢功能抑制中激素檢測的數據來自於SOFT-EST研究，其採用氣相色譜串聯質譜（GC/MS/MS）進行研究，採用2.72 pg/mL（10 pmol/L）作為閾值進行分析。結果顯示，曲普瑞林聯合依西美坦治療組中分別有34.2%（27/79）患者在治療3、6和12個月時至少出現一次雌二醇水平超過預設的閾值2.72 pg/mL（10pmol/L）。但研究中並沒有進行以此閾值水平的雌激素水平與無病生存期、總生存期等的相關分析，因此需要更為深入的研究和隨訪才能確定雌二醇水平高於2.72 pg/mL（10 pmol/L）是否與治療療效及預后相關。再者，目前臨床中未採用這一超低的雌二醇水平作為月經狀態判斷的標準。因此，使用GnRHa期間的雌激素「不完全抑制」尚無標準和依據。其次，內分泌治療藥物可能影響激素水平，激素水平隨自然生理周期波動，亦會受到某些生理因素的干擾。再次，在SOFT和TEXT研究設計中，在使用藥物卵巢功能抑制后的6～8周直接開始聯合口服內分泌藥物，最晚不晚於10周，而無需檢測激素水平。
因此，我們推薦在臨床中使用GnRHa后2～3周可以開始口服芳香酶抑製劑或他莫昔芬，不需反覆檢測激素。不建議在進行藥物卵巢功能抑制期間常規監測性激素水平，且不建議根據所檢測的激素水平改變治療方案。但使用期間，應注意恢復月經等可能提示卵巢功能恢復的臨床表現。
6.使用卵巢功能抑制聯合芳香化酶抑製劑治療的不良反應管理
在SOFT和TEXT研究中，絕經前患者使用卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑或卵巢功能抑制聯合他莫昔芬的主要不良事件與絕經後患者使用芳香酶抑製劑及他莫昔芬的不良反應譜相似，其中卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑組多見骨質疏鬆、骨折、陰道乾燥；卵巢功能抑制聯合他莫昔芬組多見血栓癥狀、潮熱和盜汗。
因而，我們建議對於用藥期間出現的不良反應，應鑒別與之相關的藥物，並進行局部或全身的針對性處理。首先，應與患者充分溝通，積極改善患者的生活方式，進行適量中等強度運動。局部處理包括對陰道癥狀使用局部軟膏，對骨關節疼痛進行對症止痛治療。全身治療包括：使用植物提取物（如莉芙敏）可以改善潮熱、出汗等低雌激素癥狀。對於使用卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑的患者建議服用鈣和維生素D，定時監測骨密度變化，對於達到治療標準者，可使用雙膦酸鹽等骨保護藥物。
7.使用卵巢功能抑制聯合芳香化酶抑製劑的患者無法耐受不良反應，應當如何處理？
在SOFT研究中使用藥物性卵巢功能抑制達4年的依從性為78%，整體而言不良反應可耐受。一些患者在臨床中出現了潮熱、盜汗、焦慮等更年期綜合征相關癥狀，經治療后仍無法耐受，尤其是卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑治療的患者應如何進行下一步治療，以及應該選擇停止芳香酶抑製劑換為聯合他莫昔芬，還是停止卵巢功能抑制治療。
根據研究結果顯示，在TEXT和SOFT研究聯合分析中卵巢功能抑制聯合芳香酶抑製劑組與卵巢功能抑制聯合他莫昔芬組相比，潮熱、盜汗、焦慮等更年期綜合征相關癥狀差異無統計學意義，而SOFT研究中卵巢功能抑制聯合他莫昔芬較他莫昔芬單葯組明顯增加。SOFT-QoL研究中顯示，兩種含GnRHa的輔助內分泌治療方案的3～4級不良事件發生率相當，但相比他莫昔芬單葯明顯增加。再者，使用GnRHa為人工絕經的一種方法，人工絕經較自然絕經更易因雌激素水平快速下降而出現「更年期綜合征」癥狀。
因此，我們認為，治療期間更多的「更年期癥狀」來自於藥物性卵巢功能抑制的使用，而非他莫昔芬或芳香酶抑製劑。經全身及局部治療及處理后仍無法耐受者，建議停用卵巢功能抑制及芳香酶抑製劑，除外禁忌可換為他莫昔芬繼續治療。
8.GnRHa是否可與化療合用？
目前的研究表明，不同的化療藥物會在不同程度上損傷卵巢功能。理論研究證明，GnRHa通過多種機制對卵巢功能起到保護作用：通過減少促性腺激素分泌從而減少原始卵泡進入分化期，使其不易受到化療的傷害，並減少化療藥物對卵巢的作用；上調如1-磷酸-鞘氨醇等性腺內抗細胞凋亡分子。
從有效性數據方面，POEMS研究為避免後續內分泌治療的影響，針對激素受體陰性患者進行了化療與GnRHa同步應用的研究，結果顯示：GnRHa聯合化療顯著減少卵巢功能損害並提高妊娠率。同時在探索性終點中，聯合治療顯著改善無病生存和總生存，差異有統計學意義（P=0.04和P=0.05）。對激素受體陽性患者，TEXT研究和SOFT研究的用藥模式略有不同，TEXT研究中GnRHa治療組與化療同期使用，SOFT研究中化療後序貫GnRHa，兩個研究的有效性數據方面差異無統計學意義。
我們認為，對於激素受體陰性患者，如患者有卵巢保護需求和生育需求，可在化療期間聯合使用GnRHa。而對於激素受體陽性患者，目前仍然缺乏隨機對照研究證實GnRHa與化療同步使用可以進一步提高患者生存獲益，考慮衛生經濟學、風險/獲益比的因素，目前不建議將GnRHa與輔助化療同步應用。
9.激素受體陽性患者生育問題及後續內分泌治療
激素受體陽性患者是否可以妊娠的問題，目前在臨床前數據方面存在一定的理論依據，但仍然存在局限及困惑。主要包括：①足療程內分泌治療持續時間長，可能延誤患者的最佳生育時機。②需要生育的患者，在無法進行標準內分泌治療情況下，亟待尋找可替代的最佳內分泌治療策略。③如患者考慮妊娠應何時暫停內分泌治療，分娩后何時開始繼續內分泌治療，適當的內分泌療程時長為多久。與此相關的研究（IBCSG 48-14、BIG 8-13、A221405、NCIC CTG MAC. 18，NCT 02308085）正在國際上開展，但尚無結果。④最為關鍵的問題，激素受體陽性患者妊娠是否安全。既往妊娠相關研究因為「健康母親效應」，生育的安全性結論未必可靠。2013年的一篇回顧性研究結果旨在探索不同雌激素受體狀態乳腺癌患者懷孕對預后的影響，但結果未達到統計學陽性結果，未能證實妊娠對激素受體陽性乳腺癌患者的保護作用。限於倫理原因，很難開展關於生育的隨機對照研究，國際上雖然正在進行單臂小樣本的臨床研究，但未來對於無法開展隨機對照研究的問題，將需要更多臨床研究及大數據來解決相關問題。
基於現有數據、國際指南及臨床經驗，我們的建議是：①非高風險患者，在規範化治療和隨訪后未複發者，不應阻止妊娠意願；高風險患者則應充分告知生育及停用藥物帶來的複發及生存風險。②根據乳腺癌複發特點，規律輔助治療2～3年未複發患者可考慮妊娠。③妊娠期及哺乳期是否應繼續用藥，目前缺乏用藥方案和療效證據。根據現有的治療經驗，對計劃妊娠的激素受體陽性患者可以建議停止他莫昔芬治療3個月後開始妊娠，建議停葯2年內完成妊娠及哺乳並重新開始內分泌治療，完成5～10年總療程。
10.再議絕經後患者完成5年芳香酶抑製劑治療后的內分泌治療選擇
最近在絕經後患者延長內分泌治療方面產生了新的證據，帶來了新的討論與思考。激素受體陽性患者在完成5年芳香酶抑製劑治療後面臨著3種臨床選擇：停用內分泌治療，他莫昔芬治療5年和芳香酶抑製劑治療5年。
限於研究設計，很難開展在5年芳香酶抑製劑治療的基礎上，對比繼續進行5年芳香酶抑製劑治療或5年他莫昔芬治療哪者更優的頭對頭對照研究。回顧既往研究，ATLAS、aTTom、MA.17研究證實了5年他莫昔芬治療後續5年芳香酶抑製劑/他莫昔芬均優於5年他莫昔芬。新公布的MA.17R研究針對已經接受了他莫昔芬后使用5年芳香酶抑製劑治療的患者再延長5年芳香酶抑製劑治療，對照組則是停止內分泌治療的患者。該研究證實了對於可耐受內分泌治療且內分泌治療期間未複發的患者，即經治療篩選的敏感患者，他莫昔芬治療后換用10年芳香酶抑製劑療效較5年芳香酶抑製劑獲益。
因此，我們認為，已完成5年芳香酶抑製劑治療的絕經后激素受體陽性的患者，可以考慮繼續使用5年芳香酶抑製劑治療；如出現芳香酶抑製劑相關不良反應無法耐受或複發風險不高的患者也可以考慮換5年他莫昔芬治療；低風險患者可以停葯。
近年來，乳腺癌內分泌治療方面循證醫學研究數據不斷累積，同時產生了臨床實踐中的諸多問題。我們應從患者的臨床獲益出發，結合既往研究所獲得的有效數據，綜合全程管理的理念，以及大數據分析，選擇適宜中國患者的乳腺癌內分泌治療之路。
節選自：《中國癌症雜誌》 2017年第27卷第10期